在4歲時，薛的母親因風濕性心臟病去世，由父親撫養長大。高中畢業時，父親為了籌錢資助薛之謙去瑞士留學，賣掉了房子，用變賣所得的60萬元送他去瑞士學習酒店管理。度假回家的薛之謙在購物中心門口被經紀公司的星探發現了。他們從各方面動員他以藝人的身份留下來，並承諾為他簽合同，出唱片。但在薛之謙決定暫停學業後，經紀公司要求他支付30萬元的包裝費用。沮喪之余，薛之謙遇到了尋找演員的“我為歌唱而瘋狂”的真人演員。他有幸得到其中壹個角色，可惜由於版權問題，電影沒有開拍成功。
2005年參加選秀節目《我型我秀》正式出道。2006年，首張同名專輯《薛之謙》發行，隨後憑借歌曲《認真的雪》獲得廣泛關註。2008年發行專輯《深愛著妳》，同年在上海舉辦個人首場演唱會《千年傳說》。2014年憑借專輯《意外》獲得21東方風雲榜最佳歌手獎；同年，他還在銀月V榜年度盛典上獲得了年度最佳創作歌手獎。
2065438+2005年6月，薛之謙首次擔任制片人，發布原創EP《紳士》；同年還主演了都市勵誌劇《媽媽如花》。2016年憑借EP《紳士與半》獲得16全球華語歌單最受歡迎男歌手、五大最受歡迎男歌手、上海市優秀歌手、最受歡迎詞曲作者獎，而歌曲初學者獲得年度金曲獎前20名。2017年4月，“我好像在哪裏見過妳”全國巡回演唱會舉行。