大生駐滬事務所的前身是大生滬賬房，幾乎成了整個大生系統的神經中樞、金融調劑中心。大生鼎盛之時，上海等地的銀行、錢莊爭相給大生上海事務所提供貸款。大生掌握的現金最多時有兩三千萬，能透支的款項在五六百萬之間。由於借貸便利，大生進入了快速擴張期。[39]
到了1921年，大生對外負債已經400萬兩，危機開始出現。張謇本來想在來年舉辦地方自治第25年報告會，全面展示南通地方自治的成績，壹場突如其來的暴風雨，將南通的許多水利工程摧毀。1922年，在北京、上海報紙舉辦的成功人物民意測驗中，投票選舉“最景仰之人物”，張謇得票數最高，他走到了壹生的頂峰，這壹年正好是他70大壽。也正是這壹年，持續走紅的市場突然走黑，棉貴紗賤，向來贏利的大生壹廠虧損39 萬多兩，二廠虧損31萬多兩。1922年成為大生由盛轉衰的轉折點。黃金時代戛然而止，且壹去不返。[39]
1922年的棉紡織業危機，導致他的事業全面崩盤。在這個過程中，政府沒有為他提供什麽有價值的幫助。巧合的是，日本在上世紀20年代初也發生過壹次經濟恐慌，日本政府采取了大規模的緊急救濟措施，為各行業提供經濟貸款援助。日本的大型企業、商業銀行、股票交易所很快擺脫了困境，在隨後的中日紗廠競爭中迅速拖垮了大生。[40] 無奈之下，張謇尋求國外資金的支持，但等到1924年，日本的資金始終沒有盼來，張謇向美國資本家借款也不成，大生此時已債臺高築，無可挽回地走向衰落。