桓玄從小被桓溫寵愛。康寧元年，桓溫死了，留下他的弟弟桓沖統率軍隊，繼任揚州刺史，當時五歲的桓玄繼任南郡公。兩年後，桓玄的喪期屆滿，桓沖也離開揚州去了刺史。揚州文武百官送別桓沖，桓沖摸著桓玄的頭說，這是妳的老官家。桓玄聽後掩面而泣，所有人都驚訝於這種反應。
桓玄長大後，相貌奇佳，表情明快，藝術知識廣博，文章寫得很好。他對自己的才華和家世相當自負，總以為自己是英雄。但由於其父桓溫晚年有篡位的跡象，朝廷對他壹直存有戒心，不敢任用。直到太原十六年，23歲的桓玄才被任命為洗馬太子。幾年後，他離開北京去任藝興做太守，但還是挺失落的。他曾感嘆父親是九州大叔，兒子是五湖之首！所以他放棄了他的官職，回到了他的南郡。
桓玄住在南郡治所江陵，無事可做。荊州刺史尹仲堪對他壹直很恭敬，而桓玄因為他父親和叔叔多年治理荊州的威望，霸道荊州。軍士們比尹中侃更怕他，於是尹中侃和他變得親密起來。桓玄還打算用它的軍事力量來討好他。
隆安元年，調兵遣將，尚書令王恭槍殺王國寶，建威將軍王緒，憑借執政的王司馬道子，因懼怕王恭在青巖郡的刺史，企圖削弱各鎮。桓玄知道面對王國寶之亂，王恭為國家擔憂，於是勸說尹仲堪攻打王國寶，並派人勸說王恭當領袖。當時殷仲堪個人就擔心，如果沒有孝武帝的支持，被群眾認為不如地方官，會被王國寶等人利用，最終被調離荊州。桓玄也用這種關心去說服尹中侃，但尹中侃總是猶豫不決。不過，當時王恭已經決定主動起兵，加入尹仲堪。殷仲堪此時不得不報告，於是同意回復王恭。不久，朝廷害怕了，於是殺了王國寶和王緒講和，王恭也停止了戰鬥。但尹中侃和桓玄從未進行過實質性的軍事行動。
王恭出兵後，司馬道子擔心王恭和殷仲堪的威脅，於是把司馬尚之和司馬修作為心腹。隆安二年，因為桓玄請求朝廷讓他做廣州刺史，司馬道子也怕他，不想他在荊州久留，就命他監管交廣二州、建威將軍、平嶽中郎將、廣州刺史、假節。桓玄受命但未在廣州上任。與此同時，司馬道子聽從了司馬尚之樹外眾多諸侯的建議，卻意外地因為削掉了豫州刺史余凱地區而說服王恭再次前往出兵。當年，王恭聯合桓玄、殷仲堪等出兵兄弟討伐司馬尚，桓、殷也以他為盟主。尹仲堪認為這次王恭壹定能成功，於是積極參戰，給了桓玄五千兵，跟著前鋒南軍襄陽_期沿江南下。當楊和桓到達坎口時，同樣是討伐對象的江州刺史王虞逃往臨川，卻被桓玄俘虜。之後，雖然余凱被司馬尚之擊敗，投奔桓玄，但桓玄也在白石被皇軍擊敗。此後，雖然王恭被擊敗，桓玄和楊_進入石頭，這使得司馬保衛首都，並下令王寅凱保持石頭城。但由於剛剛背叛王恭的劉牢之率領北府兵入京，桓玄和楊岐因害怕而退守蔡州，與朝廷大軍對峙。
當時司馬道子有意誘導桓玄和楊_期攻打尹中侃，於是以桓玄為江州刺史，楊_期為永州刺史，尹中侃被貶為廣州刺史。這讓殷仲堪大怒，下令桓玄和楊領兵攻打建康。然而，桓玄對這個任命非常滿意，打算接受，但又猶豫不決。當時尹中侃從弟弟尹_口中得知楊_也已決定受命，於是開始退兵。隨著尹仲堪的撤退，楊_期的劉部也先撤退了，桓玄嚇得慌慌張張的撤退，直到發現楊追上了尹仲堪。尹仲堪失去荊州刺史，依賴桓玄援助；而桓玄本身也需要尹仲堪的部隊幫忙，所以必然會發生。尹中侃和楊_相因為家族名聲，共同推舉桓玄為首領，不受朝方號令。朝廷見大家害怕，只好下詔安撫，讓尹仲堪復職為荊州刺史，要求和解。所以他們被命令返回車站。
奪取荊州早在桓玄在江陵橫行的時候，尹仲堪的親黨就曾勸尹仲堪殺了桓玄，但他不聽。自從桓玄升任盟主後，更加囂張跋扈，楊_期受到桓玄的冷遇。然而，出生於洪農楊家的楊_期，卻把自己當成了壹個中國貴族。他壹直認為江東其他士族都比不上他家，所以對桓玄非常不滿，打算進攻殺掉桓玄，但尹中侃怕桓玄死後控制不住楊_期兄弟。當時桓玄也知道楊要殺自己，於是有了消滅楊的打算，甚至駐紮在夏口，收鹹安知府邊繁峙為師。
隆安三年請求擴大管轄，司馬也想離間桓玄的陰陽師，於是加了桓玄的統帥長沙縣、衡陽縣、湘東縣、零陵縣的兵馬，把桓玄的弟弟換成為南蠻校尉。這壹舉動激怒了楊_兄弟，楊_以支援被秦末圍困的洛陽為名發動了戰鬥，但都被尹中侃制止了。荊州發生水災，殷仲堪開倉救助災民，桓玄借此機會起兵救援洛陽。當時桓玄上書殷仲堪，說要滅楊_期，命令殷仲堪處死楊光，否則就攻打江陵。桓玄在巴陵攻打殷仲堪的糧草，向經過夏口的涼州刺史謊稱接到朝廷的命令，為了討楊時期，命為前鋒，所以給了他江夏兵，命他監軍。
當時桓玄通風報信說韋歡是內線，但韋歡害怕，向尹仲堪投降，於是被對方扣為人質，命令他給桓玄寫信，信中敦促桓玄停止戰鬥。但桓玄不為所動，壹直擔心兒子人品有無危險。殷仲堪又派殷_率七千水軍到西江口，桓玄又派和傅宏去打敗他。後來尹仲堪派楊光、尹道虎進攻，桓玄又在洋口大敗，直抵江陵零點二十裏，震動江陵。楊_期自襄陽來攻後，桓玄曾壹度退守，以避其鋒芒，但最終擊敗楊_期，後馮應被本部所擒殺。尹仲堪逃跑，被馮蓋追殺，被桓玄逼自殺。
桓玄在年底消滅了楊_期和尹仲堪，於是在次年向朝廷要了靖江二州刺史。朝廷發函給桓玄七州軍部、後將軍、荊州刺史及假節度，京司秦永梁壹寧；另外，韋歡是江州刺史。但桓玄堅持要自己領導江州刺史，朝廷只允許桓玄加江州都督、揚州豫州來領導江州刺史。桓玄以韋歡為永州刺史，由於當時孫恩叛亂日益嚴重，朝廷不能違抗。桓玄於是趁機在荊州指定壹個中心訓練兵馬，多次要求討伐孫恩，但都被朝廷制止。
隆安五年，孫恩沿海路攻京口，逼近建康。桓玄聲稱秦王起兵欲趁亂，於是司馬在孫離開京城後，下令桓玄解除戒嚴。但當時桓玄完全控制了其轄區，不僅制定了將韋歡調至江州、鎮守峽口的計劃，還調動司馬調昌督八郡，鎮守襄陽、莞貴人、黃苻府、馮垓口等兵馬，設立武寧郡、綏安郡，分別安置遷徙的蠻夷和招募的流民。廣州刺史刁逵和張羽太守郭長誌被朝廷召見，也被桓玄留用。
元興元年，司馬發函討伐桓玄，其堂兄桓在京向桓玄通風報信。桓玄封鎖長江漕運，使得東土饑寒交迫，又因為孫恩叛亂不太平，他認為司馬原憲無力討伐，所以壹直在荊州伺機而動，蓄勢待發。然而，接到桓的通知後，桓玄非常害怕，打算堅守江陵。但邊繁峙勸桓玄出兵東進，桓玄的威望和軍事實力使其分崩離析；妳不應該主動向別人示弱。桓玄留韋歡守江陵，親自領兵東進。當初桓玄還擔心抗拒聖旨，手下的兵不會被他所用。但是到了潯陽之後，還是沒有看到朝廷的軍隊，所以很高興，士氣也高漲起來，動了打司馬原憲的罪名。桓玄到了顧，派馮大敗，生擒豫州刺史司馬尚之，攻取溧陽。當時的馬因為害怕不敢出兵，而因為害怕打敗桓玄後不能容忍馬而帶著自己的北軍投降了桓玄。桓玄接近建康，司馬原憲試圖保護城市，但被擊敗。桓玄入京後，說解嚴，由他壹個人掌管國事。被任命為助理、中外軍務總司令、丞相、尚書事、牧揚州、引徐州刺史，並加二十名假黃閱、於寶、班堅。
桓玄還列舉了王司馬道子和司馬原憲的罪過，並將司馬道子流放到安城郡。幾個月後，桓玄派人殺了司馬道子。他還殺死了司馬原憲、余凱、司馬尚誌和司馬道子。桓玄想除掉劉牢之，先命他做惠濟府長，不讓他進京口。劉牢之的本意是造反，但得不到北府兵將領的支持，於是逃到北方的廣陵投靠廣陵相高衙內，途中自殺。司馬秀芝、高衙內和的兒子劉向北逃到南燕。