2008年5月12日汶川大地震發生後，聯合國兒童基金會是首批進入災區參加中國政府救援行動的國際組織之壹。截至2008年11月底，聯合國兒童基金會已向受地震影響地區提供了總價值超過1700萬美元的物資和技術援助。
在震後初期緊急救災階段，聯合國兒童基金會向四川、甘肅、陜西等受災地區運送了大批急需的援助物資、基礎設施和技術培訓等。5月20日，聯合國兒童基金會提供的首批16噸救援物資即運抵四川災區，其中包括帳篷、棉被和學習用品等。5月30日，聯合國兒童基金會將86噸總價值為89萬美元的醫療物資運往重災區，為大約140萬人提供為期三個月的基本醫療支持。聯合國兒童基金會向災區提供了凈水器、凈水片、蓄水器、移動廁所等，培訓了5000余名當地水利和衛生部門工作者，幫助改善當地水與環境衛生條件。聯合國兒童基金會與世界衛生組織、國際紅十字會等***同開展“麻疹倡議”活動，向地震災區730多萬名兒童提供麻疹疫苗。此外，聯合國兒童基金會還向災區學生提供了活動板房教室、學校帳篷、服裝、遊戲包、運動包、文具、教師用具、書包、圖書等。11月22日，聯合國兒童基金會與全國婦聯攜手在四川地震災區啟動了反兒童暴力傷害和預防拐賣婦女兒童的“四川災區兒童保護項目”。
在災後重建階段，聯合國兒童基金會提出“重建更美好”的原則，即為受地震影響兒童重建比震前更好的生活。為向災區兒童提供長期心理援助和幹預，聯合國兒童基金會在四川地震災區安置點內設立了40個“兒童友好家園”。在受地震影響的甘肅偏遠山區援建了100余套活動板房教室，並為25萬余名災區兒童提供了學習用品、教學用具和體育遊戲包等。聯合國兒童基金會還在為災區學校和醫院重建供水系統和衛生設施，為縣級和鄉鎮醫務工作者提供婦幼保健方面的培訓等。