？原來，在BRCA功能正常的細胞中，當PARP被抑制時，細胞內的單鏈斷裂不斷增加，壹旦單鏈斷裂遇到復制叉，DNA損傷就會變成雙鏈斷裂。此時，有BRCA參與的同源重組將擔負起修復雙鏈斷裂、保證DNA完整性的重任。
？然而，在BRCA突變癌細胞中，同源重組是不可能的，並且PARP的功能被抑制。面對大量的雙鏈斷裂，癌細胞只能選擇壹種快速但非常容易出錯的DNA雙鏈修復方法，而壹旦出錯，癌細胞就會死亡。
？BRCA1/2基因是評估卵巢癌、乳腺癌和其他相關腫瘤風險以及影響患者個體化治療方案選擇的重要生物標誌物。說到BRCA，必須提到女演員安吉麗娜·朱莉，因為她檢測到了BRCA1基因的突變，預防性切除了乳腺和卵巢，促進了(BRCA)基因檢測的廣泛開展，普及了癌癥風險評估的知識。
？BRCA1/2基因突變約占高級別漿液性卵巢癌的25%[3]，可分為兩種類型:生殖系突變(gBRCAm)和系統性突變(sBRCAm)。gBRCA1/2的突變來源於生殖細胞，與腫瘤的遺傳易感性有關。患有gBRCAm的女性患卵巢癌的風險增加10-30倍。sBRCA1/2突變只存在於腫瘤細胞中。NOVA、Study19和ARIEL3的臨床研究表明，攜帶gBRCAm和sBRCAm的鉑類敏感復發性卵巢癌患者肯定可以從PARP抑制劑中獲益。BRCA基因檢測有助於患者及其家屬的遺傳咨詢、預測治療價值和判斷預後。
？《人類突變》的最新文章總結分析了統計過BRCA基因突變頻率的研究。匯總數據顯示，在中國整個乳腺人群中，BRCA基因的突變率為5.74%[4]。乳腺癌BRCA基因突變陽性率在高危人群(早發、有乳腺卵巢癌家族史、男性乳腺癌和雙側乳腺癌)中突變頻率較高，但在散發性乳腺癌人群和健康人群中突變率較低。
？但是，BRCA1/2突變不能覆蓋所有能從PARP抑制劑中獲益的人群。根據“合成致死”原理，PARP抑制劑可以在所有同源重組修復缺陷(HRD)腫瘤細胞中發揮作用。同源重組修復途徑是壹個涉及許多基因產物的復雜過程，BRCA1/2基因只是其中壹個關鍵基因。此外，還涉及許多其他基因，包括RAD51、ATM、MRE11、RPA和NBS1等。突變失活、啟動子甲基化、缺氧或代謝因素等未知原因也會導致同源重組修復缺陷(HRD)。
？HRD在不同腫瘤中普遍存在。根據研究，HRD存在於13%的腫瘤中，最常見的突變譜系包括卵巢(14.1%)、膀胱(9.7%)、乳腺(8.0%)、子宮內膜(7.4%)和前列腺(7.1%)。在臨床試驗中，觀察到與沒有HRD的腫瘤相比，具有HRD的腫瘤對鉑和PARP抑制劑的反應更好。其中，編碼同源重組蛋白的BRCA2和BRCA1的體細胞突變因涉及遺傳性乳腺癌和卵巢癌，成為HRD中的研究熱點。
？與BRCA1/2基因檢測相比，HRD檢測可以篩選出更高比例的受益於PARP抑制劑的人群。同源重組修復缺陷(HRD)陽性約占高級別漿液性卵巢癌的50%。
？在壹項名為QUADRA [6]的開放標簽單臂II期臨床試驗中，研究人員發現，尼拉帕裏不僅對BRCA基因突變的患者產生療效(總緩解率為29%)；對有同源重組缺陷的患者(包括有或無BRCA基因突變的患者)也產生療效(總緩解率為15%，受益總人數增加)。
？NOVA是壹項隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床試驗[6]，包括復發性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌患者，這些患者在接受含鉑化療後完全或部分緩解。根據BRCA的突變情況分為兩組:gBRCA突變(n=350)和非gBRCA突變(n=203)。第壹步是檢驗gBRCA患者的療效，第二步是非gBRCA突變組進壹步分為HRD陽性(n=162)和HRD陰性(n = 162)。
？NOVA研究結果顯示，不同生物標誌物的患者均可從尼羅替卡治療中獲益，gBRCA突變患者療效最為顯著。尼羅羅非魚組患者的中位無進展生存期(mPFS)為265438±0.0個月，與安慰劑組相比，MPFS為5.5個月(HR: 0.27)。BRCA野生型/HRD陽性患者，與安慰劑組的MPFS相比，尼拉利組的中位無進展生存期為9.3個月(HR: 0.38)。在HRD陰性組中，NiRapali也受益。與安慰劑組的MPFS相比，6.9個月的中位無進展生存期將疾病進展或死亡的風險降低了42%(HR=0.58)。