毛利小五郎原本是警官牧牧的同事。辭職後，他開了壹家私人偵探事務所。起初，他只是壹個默默無聞的偵探。後來柯南的出現為他贏得了“沈睡的小五郎”的稱號。在大多數戲劇中，毛利小五郎的推理是錯誤的或不到位的。被仔細觀察的柯南會幫他，在他脖子上紮壹根麻藥針然後分析案情，給他下結論。每次案子剛結，毛利小五郎就醒了，他認為這是他自己的案子。
在柯南的幫助下，毛利小五郎成了著名的偵探，他的偵探生涯也有了眉目。他原本是壹個失去愛情事業的人。可以說是柯南讓他重新來過。然而，毛利小五郎仍然有實力。比如有些案子，比如小五郎的約會殺人案，有氧跳水殺人案，他都是靠自己的力量破案的。當工藤新壹變小的時候，他以柯南的名字住在毛利小五郎的家裏。他們更像是父子，是破案的好夥伴。
在柯南幫助毛利小五郎贏得偵探頭銜後，他的案件也增加了，但他很容易忘乎所以，推理也相對僵化。在《名偵探柯南》中，只有極少數的案子是他自己解決的，所以他是名副其實的條條框框之王。