早年加入香港怡和洋行中國部任職初級助理員專責翻譯。
1882年升任怡和洋行屬下香港火險公司經理及廣東水險公司經理。
1894年升任怡和洋行華總經理。
1897年已經成為身家超過二百萬的富豪，並於同年辭去怡和洋行華總經理，由其弟何啟福接任。
1906年何啟東先生向香港總督會同行政局申請獲準在中環半山居住，成為首位在太平山山頂居住的中國籍人士。
1926年接辦工商日報，經營十分成功。
二十世紀三十年代成功調停海員罷工。
1941年香港淪陷前逃離香港，至澳門避難，直至1946年元旦復往香港，繼續經商。
1952年獲受葡萄牙勛章。
1956年4月在香港逝世。 生前捐出澳門的房產給澳門政府，現設為何東圖書館。
何東爵士慈善基金是香港主要的信托基金之壹，於1956年由已故何東爵士捐款50萬元成立，基金現時由匯豐信托(香港)有限公司管理。