1986年，參演首部電影作品《聊齋之瑞雲》；1998年憑借電影《國歌》田漢壹角提名第九屆金雞百花電影節最佳男演員 。
2000年，參演反腐題材電視劇《大雪無痕》出演反壹號、副市長周密，這是何政軍第壹次飾演反派角色 。
2005年9月，與李幼斌主演的軍旅題材電視劇《亮劍》在央視壹套黃金檔播出，何政軍飾演“趙政委”，該劇以平均收視超過8點，最高收視高達11.42點，成為當年收視最高的壹部戲 。
2007年，在電視劇在《紅顏的歲月》中出演了壹位因救女心切而貪汙受賄的最終成為階下囚的“王振國” ；4月，聯手王洛勇，再次出演軍旅題材電視劇《最後的子彈》 ；同年，與孫淳等主演電視《沈默與謊言》，飾演貪官邢東浩。
2012年3月，參演的連奕名執導的軍旅情感劇《五湖四海 》播出，何政軍在劇中飾演海外歸來的軍醫鄭達誌 8月，擔任第壹男主角的電視劇《槍神傳奇》在山東、湖北、四川衛視黃金檔播出，何政軍飾演兵工專家吳應德 。
2014年3月，主演的電視劇《青果巷》在央視八臺黃金檔播出 。
2015年4月10日，擔任中國兒童少年基金會-全國青少年白癜風援助專項基金形象大使。
2015年5月，擔任北京國丹皮膚病醫院品牌代言人。