隨著商業和貿易的迅速發展，大約3200年前在烏魯克產生了第壹種文字。這種書寫系統被稱為楔形文字，將簡單的象形文字刻在泥板上，廣泛用於記錄商業活動。其中，最早的樣本是前3300年，記錄了糧食、啤酒、牲畜的具體數量。這個時代也改進了青銅冶煉，並伴隨著犁、戰車和帆船的發明。與此同時，大量美索不達米亞特有的輥印出現。烏魯克沿河建立了商業殖民地，文化影響波及波斯、敘利亞、小亞細亞、埃及和巴勒斯坦。烏魯克之後，蘇美爾出現了其他城市。灌溉系統給新興城市帶來了成功的農業發展和繁榮。從3000年前開始，蘇美爾產生了約3000個小城邦，並以12大城市為中心發展了城市聯盟。所有的蘇美爾人崇拜同樣的神，但是每個城邦都有自己的保護者和統治王朝。為了爭奪水源和有利的商業點，城邦之間經常發生沖突。基什、拉加什、馬文、烏爾等城邦打了壹場漫長而血腥的戰爭。這壹時期被稱為早期王朝時期。由於頻繁的戰爭，普通公民的人權和自由受到限制。拉加什的統治者沒收了土地所有權，並挪用寺廟基金來支持戰爭。在和平時期，統治者還征收苛捐雜稅，從養羊到生產香料。當時規定，丈夫若與妻子離婚，要向統治者繳納五舍客勒；如果壹個人死了，官員們會參加他的葬禮，拿壹些祭品。基什城邦曾在早期王朝中期占據統治地位。
寺廟是每個城市的核心，也是最重要的社會組織結構，同時占據最多的土地。出土文獻中記載了許多與寺院土地相關的交易。在當時，通常情況下，國王是上帝在人間的代表，也是聖殿的領袖，負責建造聖殿，向上帝供奉祭品和祭品。國王的這種作用在當時和後來的文藝中都有所體現。
大約2400年前，壹位開明的君主烏盧卡基納登上了拉加什的王位，他發誓“決不把弱者和寡婦交給強者任意處置”。比如，壹個富人想買壹個窮人鄰居的房子，但拒絕給出壹個公平的價格，那麽“這個‘大人物’就不能從壹個小平民手裏拿走房子。”然而，在公元10年之前，與拉加什交戰了數百年的馬文打敗了烏盧卡金娜，把他趕了出去。當時，馬文的統治者盧格·紮克西曾經用武力統治了整個蘇美爾甚至更遠的地方。2500年至2000年，自稱神的那拉姆辛頭戴牛角帽。牛角帽是上帝的象征，樹木、巖石和人物的融合在藝術史上尚屬首次。
阿卡德人薩爾貢於2334年開始征服。他很快打敗並俘虜了盧格·紮克西，建立了阿卡德王朝。薩爾貢執政55年，結束了蘇美爾城邦之間的常年戰爭，建立了美索不達米亞的第壹個帝國——阿卡德王國，以阿加爾德為首都。傳說中的君主薩爾貢可能是壹個篡位者，因為“薩爾貢”在阿卡德語中是“合法”或“正統君主”的意思，通常繼承王位的君主不會使用這樣的稱號。盡管如此，他以自己的成就成為了亞述和巴比倫君主模仿的偶像。薩爾貢死後，他的兩個兒子相繼即位，帝國造反鎮壓；薩爾貢的孫子納·拉姆辛是阿卡德王國的另壹位傑出君主。他於2292年左右登基，在位36年。他很少自稱神，大部分時間都在平息內部叛亂和周邊地區的戰鬥中度過。甚至有碑文稱納蘭姆辛壹年內九戰全勝。阿卡德王國始於薩爾貢，止於納·拉姆辛之子沙爾卡利·沙裏。不到200年* * *經歷了五個王者。這個帝國曾經征服了東邊的埃蘭的壹部分，並延伸到庫爾德斯坦，以及北邊的小亞細亞。它征服了幼發拉底河中遊的馬裏和西面的敘利亞古國埃布拉，開辟了通往地中海的貿易通道，並與南面的波斯灣國家開戰，與古印度河平原、阿曼和巴林發展海上貿易。
拉姆辛死後，阿卡德王國面臨內部叛亂、邊境獨立和周邊民族的入侵。末代君主沙卡利沙裏在危機中統治了25年。大約2193年前，末代君主駕崩，帝國崩潰，到處都是無政府狀態。根據蘇美爾國王列表，“誰是國王？”誰不是國王？“伊朗高原的古蒂人在混亂中入國，阿卡德王國崩潰，首都阿加爾德被毀。考古學家還沒有找到它的位置。蘇美爾王榜記載21“古代遊牧君主”在美索不達米亞統治了近壹個世紀，但歷史遺跡很少，因此歷史學家估計他們對兩河流域的城市文明沒有太大影響。薩爾貢王朝滅亡後，拉加什城邦獲得了壹定的自治權。2140年前，拉加什的統治者古迪亞開始修建象征獨立的神廟，建立了拉加什第二王朝。
2120前，烏魯克古城的烏圖西格國王成功復活。在南方盟友的幫助下，他將古人類驅逐出了蘇美爾，並俘虜了古人類的最後壹個君主提瑞根。因為王權回到了蘇美爾人手中，歷史學家稱之為“新蘇美爾時期”。在烏圖西加不明原因的意外死亡後，由他任命的烏爾總督烏爾納在2112左右登上了蘇美爾的王位，在蘇美爾王榜中被命名為“烏爾第三王朝”，表明王位第三次屬於烏爾。
烏爾納統治時期，烏爾被擴大到70公頃，建造了巨大的城墻，開鑿了新的運河，建造並修復了遍布全國的神廟。其中最大和保存最完好的寺廟是金字塔形狀的大寺廟，供奉月亮神南娜-基庫拉塔。烏爾納還公式化了迄今為止發現的最古老的烏爾納-納姆密碼。烏爾納王朝，貝薩爾貢王國的組織更加嚴密。在集權統治下，壹切都向最高統治者匯報——從工人的日薪水平到全國啤酒廠的啤酒濃度。
烏爾納在位18年後戰死沙場，隨後其子舒爾吉繼位，舒爾吉在位48年。此後，根據蘇美爾王榜，“舒爾吉之子阿瑪辛在位9年；阿瑪辛的兄弟舒欣在位9年；舒欣之子伊比辛在位24年。”伴隨著國王的頻繁更替，是舒爾吉時代的分封貴族對烏爾的分封，幼發拉底河的改道和土地的鹽堿化。伊比辛統治的第七年，首都鬧饑荒，糧價漲了60倍。同時，大量的亞摩利人從敘利亞和阿拉伯遷入，對他們的統治產生了嚴重的影響。從舒欣統治的最後幾年開始威脅烏爾的埃蘭，終於在2004年奪取了首都，並奪走了最後壹位君主易蔔生。烏爾城淪陷後，再也沒有成為政治中心。美索不達米亞南部的巴比倫和北部的亞述將崛起並取而代之。新蘇美爾時期結束後，美索不達米亞再次陷入城邦紛爭。南方的主要城邦是伊辛和拉爾薩(因此得名“伊辛-拉爾薩時期”)，而北方的主要城邦是亞述和馬裏。3000年前閃米特人從敘利亞湧入這壹地區。他們穿越了蘇美爾人修建的名為“亞摩利人保衛者”的防護墻，在這裏定居，使用阿卡德語，吸收當地文化。1932前，亞摩利人在拉爾薩建立了第壹個王朝，從此，亞摩利人成為了這壹地區的統治者。18世紀初，亞摩利人沙姆希阿達德壹世利用馬裏的宮廷陰謀控制了馬裏，隨後征服了亞述古城尼尼微和埃爾比勒，將美索不達米亞北部納入自己的王國。王國的首都位於敘利亞東北部的Shubat-Enlil。他在亞述古城重建了聖殿，並把它從供奉伊利爾的神改為供奉亞述的神。
沙姆希阿達德壹世死後，馬裏的合法繼承人奪回了王位。關於古亞述歷史的考古發現很少，但在土耳其中部的庫爾泰佩發現了亞述商人的聚居地，根據出土的泥板可以了解當時的商業情況。亞述商人用驢隊把錫和布運到安納托利亞，然後換成白銀。有時他們還走私8倍於黃金價格的鐵，因為那時鐵不能由礦石制成，鐵只來自隕石。赫梯人攻占並洗劫古巴比倫後，立即離開，回去平息了壹場宮廷叛亂。此時的政治真空被這裏的卡斯特人建立的王朝所填補。漢謨拉比死後9年，卡斯提人開始大量遷移到美索不達米亞。他們來自東部紮格羅斯山區的印歐語系，采納了當地的宗教、文化和語言，但壹直被視為外國人。他們在尊重當地宗教和文化的情況下統治了巴比倫400年，期間幾乎沒有什麽歷史遺跡。然而，在公元前14世紀晚期，他們在位於巴比倫下遊的城市，如烏爾，重新挖掘灌溉渠。這些城市在當時被廢棄了300多年，可能是因為漢謨拉比之子薩姆蘇·伊魯納(Samsu Iluna)在統治時期從上遊控制了反叛城市的水源，從而導致淤塞堵塞了水道。
朱利安人在第三個千年期間從外高加索遷徙到南方，他們從敘利亞和美索不達米亞北部建立了壹個龐大的米坦尼王國，在公元前15年底達到頂峰。在米坦尼統治的年代，亞述收起了野心。
到14世紀中葉，米坦尼國王遇刺後，赫梯人和亞述國王阿舒爾·吳·巴裏特壹世趁亂瓜分米坦尼王國，成為亞述中期的標誌性事件，亞述走向地區霸權。13世紀之前，亞述最成功的國王是圖庫特壹世——尼努爾塔神壹世，他在1225年攻占了卡西特統治的巴比倫，從此巴比倫和亞述開始成為美索不達米亞平原上始終相互影響的兩大強國。亞述以其強大的軍事實力統治北方，而巴比倫則以其深厚的文化影響南方。公元前1200年左右，強大的赫梯人被來自巴爾幹半島的弗裏吉亞入侵者消滅，為崛起的亞述騰出了空間。前12世紀，提格雷帕拉沙爾壹世鞏固了亞述邊境，進壹步將軍隊推進到今天黎巴嫩的地中海壹側。他死後，亞述西部受到拉米亞部落的騷擾，帝國經歷了壹段衰落時期，壹直持續到10世紀末期，亞述處於最低谷。911前，國王阿達德·尼拉利二世開始探索西部。他和他的後代驅逐了遊牧民族，收復了200年前亞述失去的領土。到9世紀早期和中期，阿舒爾·納西爾帕二世使亞述成為美索不達米亞北部的壹個強大國家。亞述歷屆無情的統治者通過大規模的征服、掠奪和流放戰敗國，不斷地震撼和擊敗周邊國家，將新的土地納入自己的帝國版圖，從而走向復興之路。公元前828年沙爾馬那塞爾三世統治末期，亞述發生大規模王室叛亂，涉及尼尼微、亞速爾等27個城市，帝國衰落80年。提格雷帕拉沙爾三世、薩爾貢二世、西納赫拉蔔、阿薩哈爾東等壹系列國王，依靠連年征戰的常備軍不斷擴張領土。到阿舒巴尼巴特時期，帝國達到頂峰，巴比倫、敘利亞、黎巴嫩、庫爾德斯坦、猶太國甚至埃及都屬於它的版圖。亞述王通過建造巨大的宮殿來展示他的成就，於是他遷都亞述古城尼姆魯德、霍爾沙巴德和尼尼微。
但亞述已經過度擴張，塔巴德、巴比倫和埃及的起義削弱了帝國的力量。目前，625年巴比倫再次起義時，亞述無力阻擋，來自幼發拉底河和底格裏斯河下遊的迦勒底人奪取了巴比倫的王位。614前，來自伊朗西部的米提亞人攻占了尼姆魯德和亞速爾群島。兩年後，巴比倫人和米底亞人結成聯盟，圍攻亞述首都尼尼微三個月，終於征服了它。公元前605年，巴比倫王儲尼布甲尼撒在卡克米什擊敗了亞述和埃及軍隊的殘余。亞述帝國徹底毀滅了。迦勒底人，像他們之前的亞摩利人和卡什提人壹樣，遷入並融入了這個地區的文明。作為美索不達米亞南部迦勒底人的後裔，尼布甲尼撒二世統治了巴比倫43年，成為新巴比倫時期的主要君主，而這個時期只存在了66年。在他統治期間，巴比倫經歷了輝煌的復興。尼尼微城陷落後，米堤亞人退守紮格羅斯山脈東北，巴比倫成為美索不達米亞唯壹的霸主。尼布甲尼撒二世於597年和588年兩次攻占耶路撒冷，摧毀了大衛王朝，並將壹萬多名猶太人囚禁在巴比倫，稱為巴比倫囚犯。他還大規模重建了運河和巴比倫城，使這座擁有20萬人口的城市成為建築和科學的中心。尼布甲尼撒二世為了驅散妻子來自美狄亞的思鄉之情，建造了被譽為“世界七大奇跡”的空中花園。寺廟從巴比倫時期甚至更早就獨立於交替的朝代，經歷了不斷的發展。到尼布甲尼撒二世時，巴比倫共有1179座寺廟，其中壹半歸寺廟所有，迦勒底人每年從宗教收入中征收20%的稅。
公元前562年尼布甲尼撒二世突然去世後，巴比倫進入衰落期。歷任君主都是短命的。前555年，在朝廷官員的叛亂中，納波尼多被推上了王位。552年到550年前，波斯王子居魯士二世推翻了他祖父在美狄亞王國的統治。在接下來的十年裏，居魯士二世征服了從愛琴海的呂底亞王國到印度洋的基德羅西亞的領土，綿延近5000公裏。面對這樣的對手，納波尼多毫無運氣可言。公元前539年，經過壹場短暫的戰鬥，居魯士二世進入了巴比倫。巴比倫再也沒有成為壹個獨立的王國。334-330年前，馬其頓帝國亞歷山大三世打敗波斯國王大流士三世，遠征印度河流域七年後回到巴比倫。他打算把巴比倫作為他的帝國的首都，而巴比倫壹度又有了繁榮的希望。然而，亞歷山大英年早逝，巴比倫的希望與他同在。他的將軍塞琉古在商戰之後獲得了美索不達米亞，在此基礎上建立的塞琉古帝國統治了這壹地區。塞琉古及其後繼者致力於希臘化，其中前305年建立了希臘化城市塞琉西亞，前275年將巴比倫居民全部遷至塞琉西亞，取代了巴比倫的政治、文化和經濟地位，導致巴比倫逐漸荒涼。塞琉古帝國的殖民政策並沒有深化希臘化文明，中下層依然存在美索不達米亞文化，兩種文化在很多方面相互影響。
141年前/129年前，安息日王朝的米特裏達提壹世占領了這壹地區，224 -226年埃蘭·查赫爾的阿爾達希爾壹世打敗了安息日。在224-651年的薩珊時期，美索不達米亞變成了旱地和沼澤，它曾經輝煌的文明被塵埃掩埋。隨著伊斯蘭哈裏發的崛起，人們已經忘記了美索不達米亞的古老文明。