自然
●新的編輯方法可以糾正89%的致病DNA。
在最新的研究中，美國哈佛大學的David R. Liu團隊報告了壹種不需要DNA雙鏈斷裂和供體DNA的基因組編輯方法。2019 10 21，《自然》在線發表了相關論文。
研究人員描述了壹種稱為prime editing的方法，這是壹種通用而準確的基因組編輯方法。它利用工程逆轉錄酶催化破壞的Cas9，將新的遺傳信息直接寫入指定的DNA位點，利用主編輯指導RNA進行編程，兩者都指定了目標位點，並對所需的編輯進行編碼。
研究人員在人類細胞中編輯了超過175次，包括靶向插入、缺失和所有12類型的點突變，沒有雙鏈斷裂或供體DNA模板。
研究人員利用人類細胞中的主要編輯功能，有效地糾正了鐮狀細胞病和泰-薩克斯病的主要遺傳原因，並在PRNP基因中添加了保護性轉化，同時添加了少量副產物，將各種標簽和表位準確地插入目標位點。
四種人類細胞系和初級有絲分裂小鼠皮層神經元以不同的效率支持主要編輯。
與堿基編輯相比，引物編輯在同源臂介導的修復中的效率和產物純度方面具有優勢，互補的優點和缺點，並且在已知的Cas9脫靶位點的脫靶編輯遠低於Cas9核酸酶。
Prime編輯大大擴展了基因組編輯的範圍和能力，原則上可以糾正約89%的已知致病人類基因變異。
據報道，大多數導致疾病的基因變異很難得到有效糾正，同時，副作用也太多了。
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● FSP1蛋白抑制細胞鐵死亡。
美國加州大學伯克利分校的James A. Olzmann研究小組發現，輔酶Q氧化還原酶FSP1以與GPX4蛋白平行的方式參與抑制細胞鐵死亡。相關論文於2065438+2009 65438+21在線發表在《自然》雜誌上。
利用合成致死CRISPR_Cas9篩選，研究人員將鐵死亡抑制蛋白1確定為有效的鐵死亡抵抗因子。
數據顯示，肉豆蔻的酰化作用將FSP1募集到質膜上，在那裏作為氧化還原酶，從而還原輔酶Q10，產生親脂性自由基捕獲抗氧化劑，從而阻止脂質過氧化物的擴散。
研究人員進壹步發現，在數百種癌細胞系中，FSP1的表達與鐵死亡抗性正相關，FSP1在培養的肺癌細胞和小鼠腫瘤異種移植物中介導鐵死亡抗性。
因此，這些數據證實了FSP1是非線粒體CoQ抗氧化系統的關鍵成分，該系統與基於谷胱甘肽的經典GPX4途徑並行工作。
這些發現定義了壹種抑制銹病的新方法，並表明FSP1的藥理學抑制可能提供壹種有效的策略，使癌細胞對鐵死亡誘導的化療敏感。
據報道，鐵死亡是壹種受調節的細胞死亡形式，由鐵依賴性脂質過氧化引起。谷胱甘肽依賴性脂質過氧化氫酶-谷胱甘肽過氧化物酶4可以通過將脂質過氧化氫轉化為無毒的脂質醇來防止肥大。
鐵死亡與細胞死亡有關，細胞死亡是幾種退行性疾病的基礎。GPX4的抑制可用作引發癌細胞死亡的治療策略。
然而，癌細胞系對GPX4抑制劑的敏感性差異很大，這表明其他因素決定了對鐵死亡的抗性。
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自然-方法論
●深度學習助力蛋白質項目。
美國哈佛大學George M. Church的研究團隊利用基於序列的深度表示學習，統壹了合理蛋白質工程設計的建模。10 10月21日，國際知名學術期刊《自然-方法論》在線發表了這壹成果。
研究人員將深度學習應用於未標記的氨基酸序列，將蛋白質的基本特征提煉為統計表達式，這些表達式語義豐富，具有堅實的結構、進化和生物物理基礎。
研究人員表明，基於這種統壹表示的最簡單模型可以廣泛應用，並可以擴展到序列空間中的不可見區域。
這種數據驅動的方法可以與最新的方法競爭，預測天然和從頭蛋白質的穩定性以及分子多樣性突變體的定量功能。
UniRep在蛋白質工程任務中也可以將效率提高兩個數量級。UniRep是對蛋白質基本功能的概括，可用於蛋白質的工程信息學。
據介紹，壹個合理的蛋白質項目需要全面了解蛋白質的功能。
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自然遺傳學
●科學家繪制皮層下大腦結構的基因圖譜。
荷蘭伊拉斯謨醫學中心的M. Arfan Ikram和美國德克薩斯大學聖安東尼奧健康中心的Claudia L. Satizabal等研究人員描述了388，565，438+0個個體的皮質下腦結構的遺傳結構。2019年10月21日，國際知名學術期刊《自然-遺傳學》在線發表了這壹成果。
研究人員利用CHARGE、ENIGMA和英國生物銀行數據庫中的近40，000名個體，進行了全基因組關聯研究，並確定了與伏隔核、杏仁核、腦幹、尾狀核、蒼白球、殼核和丘腦有關的常見遺傳變異。
研究人員發現皮質下體積的可變性是可遺傳的，並確定了48個顯著相關的位點。
利用基因表達、甲基化和神經病理學的數據對這些位點進行註釋，研究人員確定199個基因可能與神經發育、突觸信號傳導、軸突運輸、雕亡、炎癥/感染和神經系統疾病的易感性有關。
這組基因顯著豐富了果蠅中與神經發育表型相關的直向同源基因，表明了壹種進化保守機制。
這些發現揭示了大腦發育和疾病的新的生物學機制和潛在的藥物靶點。
據報道，皮層下的大腦結構對於運動、意識、情感和學習都是不可或缺的。
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自然-免疫學
●中科大科學家發現* * *病毒維持腸道穩態。
中國科學技術大學基礎醫學院、中國科學院自然免疫與慢性病重點實驗室、合肥微尺度物質科學國家研究中心周榮斌教授、姜偉、朱舒合作發現腸道腸道病毒通過非經典的RIG-I信號維持腸道上皮內淋巴細胞。相關論文於10月21在線發表於Nature-Immunology。
研究人員表明，* * *病毒對於腸上皮細胞中淋巴細胞的穩態非常重要。從力學上講，抗原提呈細胞中的壹種胞質病毒RNA受體RIG-I可以識別* * *病毒，並以不依賴於I型幹擾素的方式維持IEL。
通過施用白介素15恢復的IEL逆轉了病毒減少的小鼠對葡聚糖硫酸鈉引起的結腸炎的敏感性。
總的來說，這些結果表明* * *病毒通過非經典的RIG-I信號維持IEL，從而維持腸道穩態。
據報道，人們普遍關註* *細菌在健康和疾病中的作用，但* * *病毒的作用尚未得到充分研究。
盡管宏基因組學分析表明，健康人和動物的腸道內存在各種* * *病毒，並且這些病毒的紊亂可能與炎癥性疾病有關，但仍然缺乏因果相關數據和潛在機制來了解* * *病毒在腸道中的生理功能。
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●線粒體斷裂限制了NK細胞的腫瘤殺傷能力。
中國科大生命學院海明威和田誌剛的合作揭示了線粒體斷裂限制了自然殺傷細胞介導的腫瘤免疫監測。相關論文於2019，10，21在線發表於Nature-Immunology。
自然殺傷細胞在腫瘤監測中起著關鍵作用。研究人員發現，人類肝癌中浸潤腫瘤的NK細胞胞質中有小而破碎的線粒體，而腫瘤外的肝臟NK細胞和周圍的NK細胞有正常的大管狀線粒體。
這種碎片化與細胞毒性降低和NK細胞丟失有關，導致腫瘤逃避NK細胞介導的監測，這表明肝癌患者的生存率很低。
缺氧腫瘤微環境驅動NK細胞中雷帕黴素-GTP酶動態蛋白相關蛋白1的機械靶點被持續激活，導致線粒體過度分裂成碎片。
線粒體斷裂的抑制改善了線粒體的代謝和存活以及NK細胞的抗腫瘤能力。
這些數據揭示了壹種免疫逃逸機制，這種機制可能是有針對性的，並可以刺激基於NK細胞的癌癥治療。
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●成纖維網狀細胞促進T細胞代謝和存活。
達納法伯癌癥研究所哈佛醫學院的Shannon J. Turley，W. Nicholas Haining和Arlene H. Sharpe等研究人員發現，成纖維細胞網狀細胞通過表觀遺傳重塑促進T細胞代謝和存活。相關論文在線發表於Nature-Immunology 2019，10，21。
研究人員發現，與FRC接觸增強了細胞因子的產生，並通過白細胞介素-6重建了新激活的CD8陽性T細胞中染色質的可及性。
這些表觀遺傳變化通過差異轉錄因子的活性，促進代謝重編程，放大存活通路的活性。因此，FRC的調節顯著增強了病毒特異性CD8陽性T細胞在體內的持久性，並增強了它們向組織常駐記憶T細胞的分化。
這項研究表明，FRC不僅可以限制T細胞的擴增，還可以影響CD8陽性T細胞的命運和功能。
據介紹，淋巴結FRC通過釋放壹氧化氮來響應激活T細胞的信號，抑制T細胞增殖，限制擴大的T細胞池的大小。
與FRC的相互作用是否也支持活化的CD8陽性T細胞的功能或分化尚不清楚。
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自然醫學
●腸道病毒或與急性弛緩性脊髓炎有關。
舊金山加利福尼亞大學Michael R. Wilson的研究小組發現，泛病毒血清學表明，腸道病毒與急性弛緩性脊髓炎的發病有關。相關論文於2019，10，21在線發表於《自然-醫學》雜誌。
利用表達來自所有已知脊椎動物和蟲媒病毒的481966重疊肽的噬菌體展示文庫，研究人員研究了患有AFM和其他兒科神經疾病的對照組兒童腦脊液中的鞘內抗病毒抗體。
研究人員還對下壹代AFM CSF RNA的宏基因組進行了測序。
使用VirScan，與對照相比，AFM病例中CSF顯著富集的病毒家族為小核糖核酸病毒科，小核糖核酸病毒科肽富集最多的屬於腸道病毒屬。
EV VP1 ELISA試驗證實了這壹發現。MNGS沒有檢測到其他EV RNA。
雖然EV RNA很少被檢測到，但與對照組相比，泛病毒血清學經常在AFM中識別出高水平的CSF EV特異性抗體，這為AFM中非脊髓灰質炎EV的因果作用提供了進壹步的證據。
據研究人員稱，自2012以來，美國兒童的AFM每兩年飆升壹次。流行病學證據表明，非脊髓灰質炎EV是壹個潛在的原因，但在腦脊液中很少檢測到EV RNA。
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● mTORC2可抑制或治療Pten缺失引起的神經系統疾病。
貝勒醫學院的Mauro Costa-Mattioli研究小組最近發現，對mTORC2的治療性抑制可以挽救與Pten缺乏相關的行為和神經生理異常。相關論文在線發表於Nature-Medicine 2019，10，21。
研究人員表示，哺乳動物雷帕黴素信號轉導靶點的失衡是由兩種結構和功能不同的復合物mTORC1和mTORC2介導的，這兩種復合物涉及多種神經系統疾病。
磷酸酶和張力蛋白同源基因功能突變缺失的個體易患大頭癥、自閉癥譜系障礙、癲癇和精神發育遲滯。
壹般認為，與PTEN缺失和其他mTOR疾病相關的神經癥狀是由mTORC1介導的蛋白質合成過度激活引起的。
利用分子遺傳學，研究人員意外地發現，mTORC2基因的刪除延長了壽命，抑制了癲癇發作，挽救了ASD樣行為和長期記憶，並使缺乏Pten的小鼠大腦中的代謝變化正常化。
在壹種更具治療性的方法中，研究人員發現，靶向ri ctor(mTORC2的壹種確定成分)的反義寡核苷酸可以特異性地抑制MTO RC2的活性，並逆轉青春期Pten缺陷小鼠的行為和神經生理異常。
總的來說，這些發現表明，mTORC2是與Pten缺乏相關的神經病理生理學的主要驅動因素，其治療性減少可能成為壹種有前途的、廣泛有效的針對mTOR信號障礙的神經系統疾病的轉換療法。
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