公元1235年，蒙古軍南下，川西北成都失陷。蒙古軍隨後兵分四路，深入四川腹地劫掠。消息傳來，各州壹片恐慌，“東西各州於四月中旬壹敗塗地。”蒙古軍入蜀，壹路燒殺搶掠，川州遭受此劫難，已是滿目瘡痍，滿目瘡痍；過去的城市變成了瓦礫，過去的良田沒有收成。成都人口最集中，損失特別慘重。南宋大將何荊夫，後來退出蒙古軍隊後進入成都，清理城內屍骨140萬，城外無法計算。劫後余生的蜀人四處逃亡，四川各州人口“十七八”。這壹年，四川五十四個州被攻破，只保留了瀘州和賀州。
雖然蒙古軍隊暫時撤出了四川，但對四川的侵擾從未停止。蒙古騎兵輪番搶劫屠殺成都等郡，再次進攻成都，活捉了宋朝統帥陳隆之，帶著大批人馬返回。蜀人的生活還是極不穩定。瀘州和賀州成了蜀人唯壹的避風港。1234後，四川的難民和敗兵湧向瀘州，難民居無定所。士兵以尋找小家庭為名，侵略當地居民，整個瀘州城壹片混亂。然而，禍不單行。1236年，瀘州城突然來了壹場大火，城內房屋相鄰，瞬間化為焦土。民眾無法逃脫，無數人葬身火海。據宋代統計，重建瀘州城花費“十萬五千元三千六百米”，本已捉襟見肘的四川邊防日益艱難。
1241年，隨著成都、嘉州(今樂山市)的相繼失守，失去屏障的瀘州也難逃城破的命運。《宋史》記載成都、樂山失陷，死傷無數。蒙古軍攻占瀘州時，見人就殺。當時的瀘州屍橫遍野，看到的人無不心寒。
1242年，南宋名將余傑立下“掌摑全川以償還對朝債務”的誓言，自告奮勇來到四川，擔任四川綏靖使，主持四川防務。於傑沿襲了諸葛亮的治蜀之法，“集眾誌，利眾民”。他在蜀中張貼人才名單，選拔守將，懲罰敗將，整頓軍政。
1243年，宋朝四川安福使於傑命巡撫曹之達修建神臂城，將瀘州遷至此地。同年，蒙古軍又攻蜀。在於傑的率領下，宋軍和蒙古軍打了“三十六仗”，在大渡河俘虜了蒙古軍的將領，壹掃過去。虞桀曾經率軍北伐，在興元(今漢中)、溫州(今甘肅文縣)等地與蒙古人作戰，虞桀統治蜀國10多年，蒙古人從未占過什麽便宜。
1253年，宋理宗聽信奸臣的讒言，下令解除庾節的兵權，召回朝鮮。余傑含恨自盡，蜀國百姓無不落淚。隨著於傑的非正常死亡，川內將士群龍無首，原本就很完善的川防處於支離破碎的狀態。
1260年，劉錚任宋四川銅川道及瀘州綏靖副使。劉正原籍京兆樊川。他入蜀後，政績卓著，步步高升。他被稱為“鐵孫虎”，南方的將軍們嫉妒他，把他當作“北方人”。在壹片贊揚聲中，劉征並沒有把上司當回事，矛盾壹天天激化，最終導致被拒絕。他因有立功表現而被賈思道集團嫉妒陷害，無法向法院申訴。1262年，走投無路的劉征在瀘州15郡帶著30萬戶百姓向蒙古軍投降，神臂城第壹次淪陷。
蒙古軍以瀘州為基地，四川六十多個州大部分都屬於蒙古軍。南宋“二十余州，所謂二十余州皆不毛，或壹州壹縣，或壹縣壹鄉”。
1262年，宋朝四川傅玄讓呂文德收復了神臂城。從鹹淳三年(1267)到鹹淳六年(1270)，四川蒙古行省也三次進攻魯，但都失敗了。
蒙古軍在遭受了長時間的重創後，終於聽從了瀘州統帥劉正的戰略，將進攻的重點從四川轉移到襄樊，派劉正進攻襄陽。
獻春三年(1267)九月，忽必烈下令攻打襄陽，派劉正到襄陽與蒙古軍統帥阿蘇圍攻襄樊。襄樊軍民頑強抵抗，關系南宋政權命運的襄樊六年保衛戰開始，宋蒙戰爭進入轉折點。劉圍襄陽城而不戰近五年，為蒙古培養了強大的水軍，奪得襄陽。此後元軍壹直處於勢如破竹的狀態，南宋已不可挽回。
1273年六月，宋廬州年梅迎春，又投入壹元，城堡再次淪陷。德佑元年(1275)六月，嘉定及其以下沿江各城投降，瀘州失守。當元西川軍到達八神城下時，宋同川的安福使、芷江安的梅迎春和部將趙進不戰而降。袁改江安府為瀘州，留梅迎春防守，大軍繼續東進，東川軍攻重慶。1276年6月，宋入川副使張玨，派趙安、、王力在瀘州義士劉麟的帶領下，率領河州軍，與城內合江人合作，收復城，處死梅迎春，俘虜袁西川行轅將軍家屬，逼圍重慶的西川軍回李援助。
景炎二年(1277)，元十四年春，元軍齊頭並進，合圍神臂城，阻擊宋鶴洲援軍。十壹月，“瀘州食盡，人相食”，媒妁之言盡。宋勸降等人赴死，神臂城終於被攻破。戰後，瀘州學院遷回原址。
宋朝嘉定十六年(1223)，川陜四路人口259萬，而至元十九年(1282)，只有120萬，不到宋朝的5%。《江陽譜》也記載，瀘州原有人口4萬余戶，元初僅剩1萬余戶(多為外地逃亡)。