通用名阿雷匹坦膠囊
英文名Aprepitant Capsules
漢語拼音阿瑞皮坦膠囊
主要成分是aripipitan。
規格(1)80mg；(2)125毫克
劑量口服膠囊
包裝鋁塑板包裝。
在30℃以下保存在原包裝中。。
有效期為48個月
進口藥品註冊號
80毫克:H20130543
125毫克:20130544
80mg和125mg: H20130545。
生產企業
公司名稱:默克夏普&；多梅澳大利亞有限公司
地址:澳大利亞新南威爾士州南格蘭維爾芬戴爾街54-68號，郵編:2142。
制造商名稱:Merck Sharp & amp；多梅公司
地址:美國賓夕法尼亞州西點軍校sumney town Pike 770號，郵編19486。
包裝廠名稱:Merck Sharp & amp；多梅澳大利亞有限公司
地址:澳大利亞新南威爾士州南格蘭維爾芬戴爾街54-68號，郵編:2142。
原料
該產品的主要成分是aripipitan。
化學名:5-[(2r，3s)-2-[(1r)-1-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-嗎啉基]甲基]-6544。
化學結構式:
分子式:C23H21F7N4O3
分子量:534.43
性格；角色；字母
本品為硬膠囊，內容物為白色顆粒狀。
80mg:白色不透明硬膠囊，上面印有‘461’和‘80mg’字樣。
125mg:不透明硬膠囊，白色囊體，粉紅色囊帽，印有' 462 '和' 125mg '字樣。該產品的劑型為口服膠囊。
在阿瑞匹坦膠囊、糖皮質激素和5-HT3拮抗劑的聯合治療方案中，服用本品3天。開始治療前，請仔細閱讀5-HT3拮抗劑的說明書。本品推薦劑量為化療前1小時(第1天)口服125mg，第二、三天早晨口服80mg，每日壹次。
在國內進行的壹項臨床研究中，采用以下治療方案預防高嘔吐抗腫瘤化療引起的惡心嘔吐:第1天、第2天、第3天和第4天。阿瑞匹坦*口服125 mg，口服80 mg，口服80 mg，不含地塞米松* *口服6 mg，口服3.75 mg，口服3.75 mg，口服格拉司瓊？在化療前1小時，在第1天以及第2天和第3天早晨，口服3 mg，none，none * Aripitam。
* *地塞米松在第1天化療前30分鐘，第2-4天早晨服用，劑量根據藥物相互作用確定。
格拉司瓊在第1天化療前30分鐘使用。
總說明
有關本品與糖皮質激素組合的其他信息，請參見“藥物相互作用”。
復方止吐藥可以在說明書中找到。
這種產品可以和食物壹起服用，也可以不吃。
不同年齡、性別、種族和體重指數(身體質量指數)的患者無需調整藥物劑量。
嚴重腎功能不全患者(肌酐清除率
輕度或中度肝功能不全(Child-Pugh分級5-9分)的患者無需調整本品劑量。目前尚無嚴重肝功能不全(Child-Pugh分級評分>:9分)患者使用本品的臨床研究資料。對本品任何成分過敏者禁用。
本品不應與匹莫齊特、特非那定、阿司咪唑和西沙必利壹起使用。Aripitam可以劑量依賴的方式抑制細胞色素P450的同工酶3A4(CYP3A4)，可能導致嚴重或危及生命的不良反應(見“藥物相互作用”)。本品為劑量依賴性CYP3A4抑制劑，因此主要由CYP3A4代謝的患者必須慎用。壹些化療藥物通過CYP3A4代謝(見藥物相互作用)。aripipitan 125mg/80mg對CYP3A4的中度抑制作用可增加這些藥物的血藥濃度(見“藥物相互作用”)。
當本品與華法林合用時，凝血酶原時間的國際標準化比值(INR)可顯著降低。對於需要長期服用華法林的患者，應在每個化療周期開始華法林三天方案後兩周內密切監測INR，尤其是在第7-10天(見“藥物相互作用”)。
服用本品期間及服用後28天內，可降低性激素避孕藥的療效。因此，在使用本品治療期間和最後壹次使用本品後1個月內，應選擇其他避孕措施或補救方法進行避孕(參見“藥物相互作用”)。
孕婦和哺乳期婦女用藥
尚未在孕婦中進行充分且對照良好的研究。只有當阿瑞匹坦對母親和胎兒的潛在益處超過潛在風險時，才應在妊娠期間使用。
阿瑞匹坦可以分泌到老鼠的乳汁中。尚不清楚該產品是否能分泌到人乳中。因為很多藥物可以分泌到人乳中，而且本品可能對母乳餵養的嬰兒產生不良反應，所以需要根據藥物對母親的重要性來決定是否停止母乳餵養或停止藥物治療。
兒童用藥
本品對兒童的安全性和有效性尚未確定。
老年人用藥
在臨床研究中，老年人(年齡？65歲)比年輕患者(
藥物相互作用的數據均來自國外研究。壹項國內臨床研究發現，中國患者的暴露水平較高。必須仔細監測臨床相關的藥物相互作用。
阿裏匹坦對其他藥物藥代動力學的影響
aripipitan作為CYP3A4的中度(125mg/80mg)抑制劑，可增加CYP3A4代謝的口服藥物的血藥濃度。阿雷匹坦(125mg/80mg)也能增加經CYP3A4代謝的靜脈藥物的血藥濃度，但程度比口服藥物小。
本品不應與匹莫齊特、特非那定、阿司咪唑或西沙必利合用。ARIPITAN對CYP3A4的劑量依賴性抑制作用可導致這些藥物的血漿濃度升高，從而可能導致嚴重或危及生命的反應(參見“禁忌癥”)。
研究表明，阿立哌坦可誘導CYP2C9代謝的S(-)華法林和甲苯磺丁脲的代謝。當本品與這些藥物和其他已知的由CYP2C9代謝的藥物(如苯妥英)合用時，可降低這些藥物的血藥濃度。
本品與P-糖蛋白轉運體的底物藥物無相互作用，因為臨床藥物相互作用研究中本品與地高辛無相互作用。
5-HT3拮抗劑:在臨床藥物相互作用研究中，阿立哌坦對昂丹司瓊、格拉司瓊或羥多拉司瓊(多拉司瓊的活性代謝產物)藥代動力學的影響無臨床意義。
糖皮質激素:
地塞米松:在第1天聯合治療aripipitan 125mg和地塞米松20mg，在第2至5天聯合治療本品80mg天和地塞米松8mg，可導致地塞米松在第1天和第5天的AUC增加2.2倍。因此，如果與阿立哌坦(125mg/80mg療法)聯合使用，地塞米松的常規口服劑量應減少50%左右，使地塞米松的暴露水平與不使用時相近。在阿立哌坦預防化療所致惡心嘔吐的臨床研究中，地塞米松的日劑量減少了約50%(見“用法用量”)。
甲潑尼龍:1日口服阿立哌坦125mg，第2 ~ 3日口服40mg，可使1日和第3日甲潑尼龍的AUC分別增加1.3倍和2.5倍，甲潑尼龍的給藥方案為1日。因此，當與阿立匹坦(125mg/80mg療法)聯合使用時，甲潑尼龍的常規靜脈輸註劑量必須減少25%左右，而甲潑尼龍的常規口服劑量應減少50%左右，使甲潑尼龍的暴露水平與不使用阿立匹坦時相似。
化療藥物:在臨床研究中，阿立哌坦(125mg/80mg療法)與以下主要或部分由CYP3A4代謝的化療藥物聯合使用:依托泊苷、長春瑞濱、多西紫杉醇和紫杉醇，這些藥物的劑量無需根據潛在的藥物相互作用進行調整。
在國內的臨床研究中，接受長春堿和長春新堿作為CYP3A4底物的患者數量較少，因此關於這些藥物相互作用的信息有限。鑒於在國內臨床研究中觀察到的中國患者中aripipitan的高暴露水平，必須特別註意監測接受長春堿和長春新堿或其他經CYP3A4代謝的化療藥物的患者的安全性。
多西紫杉醇:在壹項獨立的藥代動力學研究中，阿立哌坦(125mg/80mg療法)不影響多西紫杉醇的藥代動力學。
長春瑞濱:在壹項獨立的藥代動力學研究中，阿立哌坦(125mg/80mg療法)不影響長春瑞濱的藥代動力學。
華法林:在長期接受華法林治療的健康受試者中，在1天口服壹次aripipitan 125mg，在第2天和第3天口服80mg。盡管阿瑞匹坦對第3天測得的R(+)或S(-)華法林的血漿AUC沒有影響，但在阿瑞匹坦治療後5天內，S(-)華法林(CYP2C9底物)的谷濃度下降了34%,凝血酶原時間(報告為國際標準化比值或INR)縮短了65，438±04%。因此，在接受長期華法林治療的患者中，在每個化療周期中接受3天的阿立匹坦治療後，必須在2周內密切監測凝血酶原時間(INR)，尤其是在7至10天內。
甲苯磺酰脲類:第65、438+0天口服阿立哌坦125mg，第2、3天口服500mg。在用aripipitan進行為期三天的治療之前，在第4天、第8天和第65，438+05天口服甲苯磺酰脲(CYP2C9底物)。
口服避孕藥:聯合使用aripipitan 100mg膠囊，每日1次，共14天，與含35ug炔雌醇和1mg炔諾酮的口服避孕藥聯用，可使炔雌醇的AUC降低43%，炔諾酮的AUC降低8%。
在另壹項研究中，含炔雌醇和炔諾酮的口服避孕藥從1到21每天給藥壹次，第8天口服阿立哌坦125mg，第9天和第10天口服阿立哌坦80mg，第8天靜脈滴註昂丹司瓊32mg，地塞米松1次。在這項研究中，炔雌醇的AUC在第10天下降了19%，而炔雌醇的谷濃度在第9天至第21天下降了64%。雖然阿立哌坦在第10天對炔諾酮的AUC沒有影響，但從第9天到第210天，炔諾酮的谷濃度下降了60%。
aripipitan治療期間和治療後28天內激素類避孕藥的有效性下降。在aripipitan治療期間和aripipitan最後壹次治療後1個月內，應使用替代或備用避孕方法。
咪達唑侖:在1天口服阿立哌坦125mg，第2-5天口服80mg，1天和第5天各口服1次咪達唑侖2mg後，阿立哌坦可使敏感的CYP3A4底物咪達唑侖的AUC在1天和第5天分別增加2.3倍和3.3倍。當阿立哌坦(125mg/80mg)與這些藥物聯合使用時，必須考慮通過CYP3A4代謝的咪達唑侖或其他苯二氮卓類藥物(阿普唑侖和三唑侖)的血漿濃度增加的潛在影響。
在另壹項關於咪達唑侖靜脈輸註的研究中，在第1天口服aripipitan 125mg，在第2天和第3天口服80mg。咪達唑侖2mg在aripipitan治療前3天以及aripipitan治療後第4、8和15天靜脈註射。與阿立哌坦治療期1 ~ 3天相比，本品在第4天可使咪達唑侖的AUC增加25%，在第8天可使咪達唑侖的AUC減少19%。這些影響沒有重要的臨床意義。咪達唑侖在第15天的AUC與基線期相似。
還完成了咪達唑侖和阿立哌坦靜脈給藥的研究。單次口服阿立哌坦後，65438±025mg靜脈註射咪達唑侖2mg。咪達唑侖的血漿AUC增加了65438±0.5倍。這種效應沒有重要的臨床意義。尚未獲得關於本品過量的具體信息。健康受試者通常可以很好地耐受單次口服600mg的阿立哌坦。在參與非CINV研究的患者中，aripipitan 375mg每天壹次，持續42天基本上耐受性良好。33例癌癥患者中，1日口服阿立哌坦375mg壹次，第2 ~ 5日口服250mg壹次，基本耐受良好。
接受1440mg阿立哌坦治療的1名患者出現嗜睡和頭痛癥狀。
如果用藥過量，必須停止本品治療，並采取壹般支持治療和監測。因為Aripitam具有止吐活性，所以用藥物誘導嘔吐可能無效。
Aripitam不能通過血液透析清除。藥理作用
Aripitam是人P物質神經激肽1(NK1)受體的選擇性高親和力拮抗劑。它與其他現有的用於治療化療引起的惡心和嘔吐(CINV)以及術後惡心和嘔吐(PONV)的藥物如5-羥色胺受體3(5-HT3)、多巴胺受體和糖皮質激素受體具有低親和力或無親和力。
臨床前研究表明，NK1受體拮抗劑可以抑制順鉑等細胞毒性化療藥物引起的嘔吐。阿立哌坦的臨床前和人體正電子發射斷層掃描(PET)研究表明，阿立哌坦可以穿透血腦屏障，占據腦內NK1受體。阿雷匹坦能抑制順鉑引起的急性和遲發性嘔吐，增強5-HT3受體拮抗劑昂丹司瓊和糖皮質激素地塞米松對順鉑引起的嘔吐的止吐活性。
毒理學研究
在大鼠連續6個月經期重復服用阿立哌坦的毒性試驗中，最大可行劑量為1000mg/kg，每天2次(雌性大鼠和雄性大鼠的全身暴露水平分別與成年大鼠相似或低於成年大鼠)，可導致肝臟重量增加並伴有肝細胞肥大，甲狀腺重量增加並伴有甲狀腺濾泡細胞肥大和/或增殖，並形成垂體空泡。該結果是在大鼠中由肝CYP酶誘導的物種特異性結果，並且這些病理變化也可以在給予具有與阿瑞匹坦不同的結構和藥理作用的其它肝CYP酶誘導物的大鼠中觀察到。
在連續9個月經期反復給狗服用阿立哌坦的毒性試驗中，在？在每日兩次5mg/kg劑量下(全身暴露水平大於等於成人劑量的13倍)，毒性表現為血清堿性磷酸酶活性輕度升高，白蛋白/球蛋白比值降低；妳在線嗎？在25mg/kg的劑量下，每天兩次(全身暴露水平為成人的365，438+0倍)，可觀察到顯著的體重增加減少、睪丸變性和前列腺萎縮。在每天兩次500毫克/公斤的劑量下(全身暴露水平是成人的70倍)，可以觀察到肝臟重量略有增加，但沒有組織學相關性。在1年的時間裏，每天給狗服用32毫克/公斤的aripipitan(全身暴露水平是成人劑量的6倍)，未觀察到毒性。
遺傳毒性:aripipitan的Ames試驗、人淋巴母細胞(TK6)基因突變試驗、大鼠肝細胞DNA斷裂試驗、中國倉鼠卵巢(CHO)細胞染色體畸變試驗和小鼠微核試驗均為陰性。
生殖毒性:阿立哌坦最大可行劑量為65，438+0，000 mg/kg，每日2次，對雌雄大鼠的生育力或生殖行為無影響。該劑量下雄性大鼠的暴露量低於人的推薦量，雌性大鼠的暴露量是人的1.6倍。
給懷孕大鼠和家兔口服aripipitan，劑量高達65，438+0，000 mg/kg，每日兩次，劑量為25mg/kg(暴露量分別為推薦劑量的65，438+0.6倍和65，438+0.4倍)，未發現對胎兒的損害。在這些劑量下，aripipitan可以轉運到大鼠和兔子的胎盤。在大鼠和兔中，阿立哌坦的胎兒血漿濃度約為母體血漿濃度的27%和56%。
哺乳期大鼠每天兩次服用aripipitan 1000mg/kg，在其乳汁中觀察到較高濃度的aripipitan。在該劑量下，乳藥的平均濃度是血漿藥物平均濃度的90%。
致癌性:對SD大鼠和CD-1小鼠進行了為期2年的致癌性試驗。大鼠每日2次0.05-1000mg/kg，最高劑量的暴露量約為推薦劑量125mg/日的0.7-1.6倍。在劑量為5-1000mg/kg，每天兩次時，雄性大鼠甲狀腺濾泡腺瘤和甲狀腺濾泡癌的發病率增加。雌性大鼠在5-1000mg/kg每日兩次的劑量下，肝細胞癌和甲狀腺濾泡腺瘤的發病率增加，在125-1000mg/kg每日兩次的劑量下，
給小鼠的劑量為2.5-2000毫克/千克/天，最高劑量的暴露量約為推薦劑量的2.8-3.6倍。在劑量為125-500毫克/千克的雄性小鼠中發現皮膚纖維肉瘤。吸收
阿立哌坦的平均絕對口服生物利用度約為60%至65%，阿立哌坦的平均峰血藥濃度(Cmax)可在約4小時(Tmax)內達到。在標準早餐中服用阿立哌坦膠囊對阿立哌坦的生物利用度沒有臨床影響。
在臨床劑量範圍內，阿立哌坦的藥代動力學是非線性的。在健康的年輕成人中，在餐後單次口服80mg至125mg後，AUC0-？增加的程度比劑量大26%。
在第1天和第2天和第3天分別單次口服125毫克阿立哌坦和80毫克阿立哌坦後，第1天和第3天的AUC 0-24小時分別約為19.5微克小時/毫升和20.1微克小時/毫升。1和3天的Cmax分別為1.5μg/mL和1.4mcg/mL，約4小時內達到(Tmax)。
中國健康年輕受試者接受單次口服125mg阿立哌坦(第1天)或3天阿立哌坦治療方案(包括第1天單次口服125mg和第2-3天單次口服80mg)，阿立哌坦的中位Tmax為給藥後約5小時，即第65438天。在第1天和第3天，在約4小時內達到的Cmax值(Tmax)分別為3.3μg/mL和4.3μg/mL。
被分發
aripipitan與血漿蛋白的結合率大於95%。人體穩態表觀分布容積(Vdss)的幾何平均值約為66L。
阿裏匹坦能透過大鼠胎盤和大鼠、雪貂的血腦屏障。對人類的PET研究表明，aripipitan可以穿透血腦屏障(參見“藥理學和毒理學”，作用機制)。
使…新陳代謝
Aripitam可以進行廣泛的新陳代謝。在健康青壯年中，單次口服300mg[14C]-後72小時內，阿立哌坦約占血漿中放射性標記物的24%，表明血漿中有大量代謝產物。在人血漿中發現了7種阿立皮皮坦的代謝物，它們只有微弱的活性。aripipitan的代謝主要通過嗎啉環和側鏈的氧化發生。使用人肝微粒體的體外研究表明，aripipitan主要由CYP3A4代謝，少數由CYP1A2和CYP2C19代謝，而CYP2D6、CYP2C9或CYP2E1對其無代謝影響。
收拾餐桌
阿瑞匹坦主要通過代謝消除；阿瑞匹坦不能通過腎臟排泄。健康受試者單次口服300mg[14C]- aripipitan後，尿液和糞便中分別回收了5%和86%的放射性標記物。
阿立哌坦的表觀血漿清除率為約60至84毫升/分鐘。表觀終末半衰期約為9至13小時。
患者的特征
性別
單次口服阿立哌坦後，女性阿立哌坦的AUC 0-24小時和Cmax分別比男性高9%和65438±07%。阿立哌坦在女性體內的半衰期比男性短約25%，而男性和女性的Tmax相似。這些差異沒有臨床意義。無需根據性別調整本品用量。
老年人
老人(？65歲)在1日服用125mg阿立哌坦1次，第2 ~ 5日每天服用80mg阿立哌坦後，1日和第5日阿立哌坦的AUC0-24hr分別增加21%和36%。1和5日齡的Cmax分別比青壯年高10%和24%。這些差異沒有臨床意義。老年患者無需調整本品劑量。
兒童
尚未在年齡小於18歲的患者中評估本品的藥代動力學。
人種
單次口服本品後，西班牙人的AUC 0-24小時分別比白種人和黑人高約27%和365，438+0%。西班牙人的Cmax為19%，比高加索人和黑人高29%。單次口服本品後，亞洲人的AUC 0-24小時和Cmax分別比白種人高74%和47%。中國人的藥物暴露水平AUC0-24hr和Cmax高於非中國受試者，這些差異沒有重要的臨床意義。關於藥品價格比較的進壹步研究正在進行中。目前不建議根據種族調整本品劑量。
身體質量指數(身體質量指數)
體重指數對阿立哌坦的藥代動力學沒有顯著的臨床影響。
肝功能不全
輕度至中度肝功能障礙患者對本品耐受性良好。在輕度肝功能障礙(Child-Pugh評分為5至6分)的患者中，在1天服用壹次125mg阿立哌坦，並在第2天和第3天每天服用壹次80mg後，阿立哌坦在1天和第3天的AUC 0-24小時低於接受相同治療的健康受試者。在中度肝功能障礙(Child-Pugh評分7-9)的患者中，aripipitan在1和第3天的AUC 0-24小時分別比接受相同治療的健康受試者高10%和18%。AUC 0-24小時的這些差異沒有臨床意義；因此，輕度至中度肝功能異常患者無需調整本品劑量。
尚未獲得嚴重肝功能異常(Child-Pugh評分大於9)患者的臨床或藥代動力學數據。
腎機能不全
嚴重腎功能不全患者(CrCl < 30ml/min)和需要血液透析的終末期腎病患者(ESRD)口服240mg阿立哌坦壹次。
在嚴重腎功能不全患者中，AUC0-？與健康受試者相比，Cmax分別下降了265438±0%和32%。在患有終末期腎病的血液透析患者中，AUC0？和Cmax分別下降了42%和32%。因為在腎病患者中aripipitan的蛋白結合率僅中度降低，所以與腎功能不全患者中的健康受試者相比，藥理活性非蛋白結合藥物的AUC未受到顯著影響。給藥後4或48小時的血液透析對阿立哌坦的藥代動力學沒有顯著影響。透析液中回收的劑量少於0.2%。
嚴重腎功能不全患者或正在進行血液透析的終末期腎病患者無需調整本品劑量。