茅臺村什麽時候開了正規的酒樓？目前沒有完整確切的考證材料。根據茅臺村現存最早的明代家譜扉頁上繪制的吳家住址地形圖標註，附近有壹個釀酒作坊。據家譜記載，吳氏家族於明萬歷二十七年(1599)隨入黔，在亳州土司動亂後定居茅臺。這說明茅臺早在1599就有釀酒車間了。
據調查，茅臺的酒廠最早的名字是大和燒坊。這個信息是從茅臺楊柳灣賈青八年(1803)造的壹個漢字爐上鑄的捐贈者名單中的大和啤酒廠的名字得到的。根據最近的研究，有壹家叫“樹生酒鋪”的酒鋪，比大和燒屋還要早。這是在1980茅臺鎮元榮和燒房300步段出道的路碑上發現的。碑上刻有明神宗二年(1458)茅臺的酒號。
茅臺酒興盛於清代，與乾隆年間修建赤水河、茅臺鎮成為川鹽黔集散地密切相關。到嘉慶道光時，制作茅臺酒的燒房已有20多家。據《自流入李友堂由韌到衰》壹文記載，富順、榮縣大鹽商李思友堂和陜西商人田、劉二在仁懷建立的鹽名謝興龍，共有70余個子號，分布在仁懷至桂陽各縣。由於鹽業繁榮，商人雲集茅臺地區，民工不斷，對酒的需求與日俱增，刺激了釀酒業的發展和釀酒技術的提高，正如清代大詩人正真所說:“酒冠千人，鹽在紅河之上。”當時茅臺酒的獨特工藝基本形成，生產規模也不小。(清道光)《遵義府誌》、《田駒現存室誌》說:茅臺酒產於仁懷市城西茅臺村，號稱貴州第壹，用料純高粱，雜糧次之。制作方法是:將烹飪材料和酒曲放入窖中，次月入窖烘烤。它的曲是用小麥制成的，叫做白水曲。仁懷地瘠人窮，茅臺燒了20多間房子，山糧花費不下2萬石。"
清朝時期，茅臺酒已經出口到雲南、貴州、湖南和四川。清代張國華《茅臺村》寫道:“壹個茅臺老村，有無數壞山為鄰。讓妳不再抱怨，壹醉方休，更是醉人。今天茅臺酒好，雲貴川客來。妳要是在千裏市場賣，沒人會吃驚打架！”清代魯有詩贊雲:“茅臺如酒香，三五好友買船，綠波醉，老漁翁醒月鉤。”清鹹豐初年，吳鎮在《錢輿》中寫道:“九難路漫漫，價高，壹物難求，賣之，春燒之，乃常事。茅臺村在仁懷縣，河邊土人精釀，名曰茅臺泉，極清……”
清朝鹹豐年間，楊龍溪率領的壹軍在黔北起義。清鹹豐四年(1854)，派兵鎮壓，在茅臺與壹軍交戰。村子淪落為繁華的市場，茅臺幾十家酒館被士兵和酒瓶摧毀。戰後，1862年，花遼會在茅臺開設“成渝酒坊”(成毅酒坊的前身)，茅臺酒逐漸恢復發展。
清朝光緒年間，赤水河的疏浚大大增加了川鹽進入貴州的貨運量。此外，運銷制度的改革和官運商銷的實行，進壹步繁榮了茅臺的鹽運業，也促進了茅臺的恢復和發展。今年夏天有特色的“茂春”、“茅臺少春”、“回沙毛酒”等名酒也遠銷外地。茅臺酒的獨特工藝也是在這個夏天普遍成型的。據《遵義府續誌》記載:“茅臺酒，前錄:出貴州仁懷縣西茅臺村為先，《近春居錄》之法，以高粱為沙，蒸加小麥粉，填窖，蒸烤，即烤再釀，必作數次。剛開始說是出砂，三四次說是烤砂，六七次說是還砂。這樣就說酒終於可以喝了，產品的醇香是用各種經典，而不是假歌和香料調出來的。造之不易，別處難仿，故獨稱茅臺。”