1937年，抗日戰爭爆發，劉向任第七戰區總司令兼第二十三軍總司令，唐世尊任第二十壹軍副總司令兼總司令，率部在太湖南岸抗擊日軍18師和偽滿靖安軍。關鍵時刻，親信頭子劉汝齋不聽指揮，擅自撤退，致使廣德失陷。饒國華師長向他抱怨劉汝齋的行為，他卻要求饒國華帶壹個營的兵力反擊。結果饒國華被困被迫自殺，劉如齋反而被提升為旅長。為了擺脫責任，他誣陷知道真相的潘文華打架不好。蔣介石正在試圖分割劉向的勢力，聞訊喜出望外。他立即罷免了為保護劉向而犧牲的潘文華，並升任23軍軍長。當時在武漢病床上的劉翔從報紙上得知唐世尊升任司令員的消息。他驚訝地對參謀傅昌說:“金梓和我已經平安無事地生活了20多年。我們是兄弟姐妹。有什麽不能說清楚的？我們要當指揮官，為什麽要用這種方法？”不久唐世尊赴漢口探視劉向病情，被傳被迫封宮，引起傅將領的普遍敵視。1938年，劉翔病逝。蔣介石趁機撤掉第七戰區，改組四川省政府，張群任省主席，但引起川軍將領的普遍反對。王公開咆哮:“如果張群敢上臺，我就用機槍大炮歡迎他。”姜不敢在後方作戰，但如果撤銷張群的任命，政府就沒面子了。升任二十三軍總司令唐世尊，繼承了劉向的全部政治軍事資產。成為傅系第二代領袖的潘文華給各方通電，表示要遵守劉湘遺訓，抗日到底...意圖對四川局施加影響。唐世尊的聖旨發了電，卻沒有得到回應。相反，它最終成為壹個忘恩負義的惡棍，吃了壹個裏面，挑了壹個外面。
1939年，兵駐九華山。清桂戰役打響，日軍掃蕩部隊被趕出。升任第三戰區副司令長官(谷總司令)，仍任二十軍總司令。冬天，我們將保衛江南地區，打擊日本在長江的航運。1941皖南事變時，這裏本來是他的防區，但顧考慮到他指揮能力差，特意另設指揮部，以上官雲祥為總指揮，承擔新四軍的圍剿任務。
1942年，浙贛會戰打響，中軍失利，形勢極為危急。唐世尊將軍堅守皖南，保證了皖南二十余郡的安全，牽制了日軍西進，阻止了日軍在長江口登陸。5438年6月+當年2月，國民政府召開全軍參謀長會議，高度評價蔣芳的功績，受到軍委和國防部的表彰。1945年5月，國民政府召開六屆六中全會，唐世尊當選為中央監察委員會委員。