原發性肝細胞癌(PHC)是人類常見的惡性腫瘤之壹。目前全球每年新增病例50萬~ 654.38+0萬例。發現PHC與乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)感染密切相關。肝炎病毒感染引起的肝損傷伴隨著肝細胞的持續增殖，細胞增殖加快，使得肝細胞增殖周期中的調控基因更容易發生隨機變化。同時，加速的細胞增殖也容易保存慢性肝病過程中致病因素引起的DNA突變並迅速克隆性擴大，最終導致肝癌的發生[1]。本文就乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒感染和原發性肝癌的研究進展簡述如下。
1.乙型肝炎病毒感染與肝癌
流行病學調查顯示，中國90%以上的PHC患者血清或肝組織中HBV標誌物呈陽性。盧培新等[2]在肝癌高發區對744例HBsAg攜帶者和895例HBsAg陰性者進行了8年3個月的前瞻性隨訪觀察。結果顯示，HBsAg陽性組肝癌年平均發病率為177.29/65438+萬，高於HBsAg陰性組，相對危險度為69.53/65438+萬。Shieh等人[3]利用PCR原位雜交技術研究發現，檢出的PHC樣本均表達HBVDNA，因此HBV感染與PHC密切相關。
在HBsAg轉基因小鼠中，肝癌的發生是在壹個長期的慢性細胞損傷後，由內質網中積聚的HBsAg蛋白引起，達到毒性水平[4]。細胞炎癥壞死導致廣泛的DNA損傷和代償性細胞增殖，誘導靜止的G0肝細胞激活，進入G1期開始分裂增殖[5]，被稱為肝癌的“第壹步”。這些誘發有絲分裂和突變的因素共同作用，強烈刺激染色體和基因的隨機變化，最終導致肝細胞的惡性轉化。
大多數與HBV相關的原發性肝癌包括整合到肝細胞染色體中的HBVDNA序列。發現HBVDNA整合發生在HBV感染的早期。整合過程會造成細胞內DNA缺失，有些整合似乎會造成染色體重排。隨機整合的靶序列和染色體位點發生插入和缺失變異。HBVDNA整合最重要的影響可能是突變，HBV可能是非選擇性插入的來源[6]。
最近的研究表明，HBV的X基因在肝癌的發生中起著重要的作用。該基因是肝炎病毒的轉錄因子，可調控多種宿主和病毒基因。其產物具有很強的反式激活活性，抑制抗癌基因P53。研究表明，HBX蛋白並不直接與DNA結合，而是在蛋白質水平上形成復合物，調節靶基因的表達[7]。x蛋白可以直接與P53蛋白結合，破壞P53的功能。即使P53沒有突變，也能使細胞核失去正常的調節功能。對HBV轉基因小鼠的研究表明，X基因高表達的雄性小鼠有84%死於肝癌，這表明如果X基因的表達超過壹定閾值，就會發生肝癌。可見X基因的高表達可以誘導DNA合成，使大量肝細胞發生二次轉化，啟動PHC的復雜過程。壹些研究表明，編碼HBxAg的病毒DNA在慢性感染過程中整合到人類基因組中，導致大量X抗原的表達。HBxAg的過表達可能改變信號轉導通路，該通路在肝癌細胞傳代過程中對細胞生長起著重要的調節作用。HBxAg的整合使生長調節因子失活，如P53。有人認為，長期HBV感染導致的肝癌和肝癌發生，究竟是HBVDNA整合所致，還是肝硬化過程中的炎癥刺激所致，目前尚不清楚[8]。
2.丙型肝炎病毒感染與肝癌
抗-HCV的分子流行病學調查表明，HCV感染與原發性肝癌的發生密切相關，中國和南非肝癌患者血清中HCVRNA陽性率為20.3%~23%。HCV可能不直接參與細胞的惡性轉化，而是間接激活生長因子、癌基因或DNA連接蛋白，但目前沒有確切的證據[8]。與HBV不同，HCV是壹種典型的RNA病毒，其基因組或片段尚未發現整合到人類肝細胞中。由於HCV是壹種RNA病毒，通過其負鏈形式進行復制，沒有DNA中間體，所以不能以宿主基因組整合和染色體基因組整合後的病毒基因組形式解釋HCV慢性化和HCV感染與HCCV的密切關系。大量研究表明，從HCV感染到HCC是壹個非常緩慢的過程，壹般在20 ~ 25年[9]。HCV核心蛋白在體外具有潛在的直接致癌作用。HCV還可以通過壹些特異性或非特異性的免疫機制引起肝細胞損傷。HCV通過引起肝硬化和肝細胞發育異常間接導致HCC。免疫金染色和非放射性原位雜交同時檢測HCC組織中的HCV抗原和特異性RNA序列。發現HCC組織和非癌組織中均有陽性表達，表達位點僅存在於細胞質中。所有HCC樣本均表達HCV核心蛋白，但低於非癌組織。除核心蛋白外，在癌組肝細胞中還發現了其他HCV相關蛋白。HCV不是HCC晚期肝細胞增殖的刺激因素[10]。相當比例的HCV相關HCC同時或之前感染了HBV，HBV和HCV同時感染可能對HCC的發生有協同作用[11]。共收集國外HCC病例14367例，其中抗-HCV占74.19%[12]。
3.乙型和丙型肝炎病毒混合感染與肝癌
相當比例的HCV相關HCC同時或之前感染了HBV，HBV和HCV同時感染可能對HCC的發生有協同作用[13]。余等[14]在中國南北四個不同地區(廣西扶綏、江蘇海門、福建同安、河北石家莊)研究了不同類型肝炎病毒感染與HCC的關系，發現單純抗HCV(+)人群肝癌的相對危險性為5 ~ 49 (95% CI: 2.85 ~ 10.60)。抗-HCV(+)和抗-HBsAg(+)的相對危險度為29.92(95% CI:15.41 ~ 58.08)，人群歸因危險度為65.34%，說明HCV和HBV共感染時肝癌風險更高。在某些地區，HCV可能取代HBV成為肝癌。綜合分析，HCC的可能機制如下:(1)HBV和/或HCV感染引起肝細胞反復損傷、壞死和增殖，最終導致肝細胞癌變；(2)HBVX基因整合到肝細胞基因組中，通過HBVX基因表達產物的插入突變、染色體重排或反式激活改變肝細胞的基因表達[15]。