但是細菌耐藥性的話題至今沒有明確的討論，耐藥真菌隆重登場。2065438+2009年4月6日，美國《紐約時報》報道了壹種名為“假絲酵母”的真菌，並配以“致命真菌，無藥可治”的介紹。這種真菌在短短10年的時間裏就已經出現在世界各地，而且還在不斷擴張自己的領地。約半數感染者在90天內死亡，最終死亡率達到60%。目前仍然沒有特效藥，即使是世界頂尖的醫療機構也無能為力。？
《紐約時報》關於致命真菌的報道截圖？
那麽，這種可怕的神秘真菌是什麽時候開始出現的呢？他們在世界各地同時出現的動機是什麽？這次又是抗生素背鍋了？這麽高的死亡率會不會造成類似中世紀黑死病那樣的嚴重災難？神秘的背後，除了感嘆小生物頑強的生存本能，人類與環境、與其他生物之間復雜微妙的相互作用，實在令人恐懼。？
真菌？細菌？病毒？別傻了，看不出來嗎？
在抗藥性真菌的故事開始之前，我們有必要回顧壹下初中生物課上學過的三種微生物。？
首先，結構上，病毒最簡單，其次是細菌，真菌比細菌復雜。如果把病毒比作人類的平板車，那麽細菌至少是壹輛電動三輪車，真菌可能得是壹輛汽車。？
其次，三者都可能導致人類疾病，需要不同的治療方法。大部分抗生素只針對細菌感染，病毒性疾病需要抗病毒藥物治療，真菌感染也有相應的抗真菌藥物。？
例如，由於病毒結構簡單，沒有細胞壁，自身不合成蛋白質，所以攻擊細胞壁或阻礙蛋白質合成的抗生素無法作用於病毒。？
另外，並不是所有的抗生素都能針對各種細菌，比如銅綠假單胞菌，它的細胞壁有很小的開口，很多抗生素無法侵入其內部，所以殺滅效果有限。？
各種抗生素？
最後，雖然三者都有危害人類健康的“敵人”，但也有人類生活中不可或缺的盟友。許多種類的真菌在釀造和發酵工業中是不可缺少的。許多細菌在人類的消化和生物圈的物質循環中起著重要的作用。病毒中還有噬菌體，可以幫助人殺死細菌，或者幫助人進行蛋白質合成。？
壹種超級真菌:耳狀念珠菌？
接下來，我們來揭開耐藥真菌“耳念珠菌”的真正含義。？
耳念珠菌可引起侵襲性念珠菌病，如念珠菌血癥、心包炎、尿路感染和肺炎。因其多重耐藥性、致死率高、感染診斷困難，又被稱為“超級真菌”。目前，美國疾病控制和預防中心已將耳道假絲酵母列為“緊急威脅”。？
2005年，日本組織科研力量對中國的真菌群落進行了集中調查。當時，東京健康長壽醫療中心的醫護人員從壹名70歲的日本女性的耳道中采集了樣本。經過多年的分析和鑒定，科學家發現這個樣本不能歸入任何現存的真菌。因此，日本科學家在2009年首次報道了這種新真菌，命名為“假絲酵母(Candida auricula)”。沒想到之後，亞歐多國爆發了由耳念珠菌感染引起的嚴重病例。？
培養皿中的白色念珠菌？
美國首例出現在2013。當時，紐約壹家醫院收治了壹位抱怨呼吸功能不全的女性。這位出生於阿聯酋的61歲婦女在入院壹周後被發現耳念珠菌陽性，最終不久後死亡。但鑒於當時黑木耳念珠菌的影響沒有現在大，醫院直到2016才上報情況，當時美國疾病預防控制中心接到醫院的病例報告。？
真正將耳念珠菌帶入公眾視野的是2016年皇家布朗普頓醫院的集中爆發感染事件。當時醫院壹次有72例感染，ICU關閉了兩周。由於最初低估了情況的嚴重性，醫院沒有在第壹時間向公眾披露醫院內的情況。？
但根據事後披露的情況，在媒體大規模介入報道的幾個月前，醫院內部已經發出相關警報，並試圖對發生疫情的區域進行消毒。工作人員使用壹種特殊的氣霧劑在被真菌感染的病人接受治療的區域附近噴灑過氧化氫溶液。理論上，這種噴霧劑的蒸汽會滲透到房間的每個角落。？
這些房間用過氧化氫保持飽和壹周，然後研究人員在房間中央放置壹個表鏡，觀察底部培養基中微生物的生長情況。可怕的是，即便如此，培養皿中仍有壹個耳道假絲酵母群落。然而，這件事最終被醫院隱瞞了...？
僅在過去的五年裏，美國、西班牙、委內瑞拉、印度、巴基斯坦、南非甚至中國的醫院都出現了耳道假絲酵母菌，其中以西班牙巴倫西亞大學醫院的大規模感染最為慘烈。當時，這所擁有992張床位的大醫院共有372例感染病例，其中85人發生念珠菌病，其中465，438+0%的人在30天內死亡。？
多地幾乎同時爆發:耐藥真菌的神秘起源？
耳道假絲酵母於2009年被發現，短短十年間，它已經在全球許多地方造成多人死亡。但真正困擾研究人員的是這種真菌的神秘起源及其在世界各地的傳播路徑。鑒於亞洲報告了最早的病例，科學家們最初推測，出現在亞洲的菌株引發了世界其他地區的流行病。然而，在比較了從南亞、委內瑞拉、南非和日本收集的菌株的遺傳信息後，研究人員驚訝地發現，它們屬於四個獨立的分支，它們之間沒有遺傳關系。？
基因序列的進壹步比較表明，這四個分支在幾千年前從同壹個祖先中分離出來，作為無害的菌落存在於世界各地的環境中，直到大約十年前同時出現耐藥菌株。也就是說，風靡全球的耳狀假絲酵母，實際上幾乎在壹瞬間同時出現在不同的地方，幾個菌株在不同的地方獨立進化，它們之間平行傳播的可能性很小。是什麽原因讓他們像約好了壹樣壹起出來？？
耳念珠菌病例區域分布圖？
遺憾的是，確切的原因還不得而知。？
最初，研究人員以耐藥菌產生的原因作為參考，自然認為臨床治療中抗真菌藥物的過量使用是真菌產生耐藥性的主要原因。不過，雖然臨床上治療真菌感染的藥物種類不多，但致死性真菌感染的發生率其實很低，抗真菌藥物的應用場景和耐藥性暫時還沒有細菌普遍。？
所以，如果這個鍋不讓濫用抗真菌藥物回來呢？什麽因素導致了耳念珠菌的突然爆發？雖然確切的答案還不得而知，但用於殺死植物真菌的農藥很可能是背後的真正原因。？
妳的圈子太亂了！真菌，人類，抗真菌藥物和農藥相愛相殺？
真菌不僅可能危及動物的健康，還可能危及植物的正常生長。在作物種植過程中，離不開抗真菌藥物的使用。土豆、豆類、小麥等作物需要定期殺滅土壤中的病原真菌。與抗生素的品種不同，抗真菌感染的藥物種類很少，大部分是唑類化合物。殺死植物真菌的農藥也含有類似唑類化合物的結構，導致生活在自然環境中的真菌在農藥作用下產生抗藥性突變的可能性。壹旦感染，與農藥結構相似的抗真菌藥物就不起作用了。？
事實上，人類對耐藥真菌的認識經歷了壹個曲折的發展過程。？
大約1997，壹種常見的真菌名為煙曲黴開始出現耐藥性，耐藥煙曲黴引起的肺炎死亡率高達60%。起初，醫學工作者很自然地認為治療過程中使用抗真菌藥物是導致真菌菌株耐藥變異的原因，而治療過程中監測耐藥菌株占總菌株比例的事實似乎證實了這壹猜測。？
但在研究過程中發現，在很多從未接受過唑類化合物治療的患者中，也發現了耐藥菌株，這說明在真菌感染患者發病之初就存在耐藥菌株。？
基於此，研究人員開始懷疑環境中已經存在耐藥菌株，隨後的實驗結果證實了這壹猜測。？
研究人員在醫院周邊的花壇、草地和空調系統中發現了耐藥菌株，土壤樣本中耐藥菌株的比例高達12%。此外，與醫用唑類結構相似的抗真菌脫甲基抑制劑(DMI)占世界農藥市場的三分之壹，耐藥菌株也對DMI農藥表現出相應的抗性。？
培養皿中的真菌菌落，所有樣本都來自土壤？
雖然這些觀察還不足以得出農藥的應用是真菌產生抗藥性的直接原因，但可以得出結論，自然界中存在著大量的抗藥性真菌，其威力與白念珠菌不相上下。真菌感染原本主要攻擊免疫力低的人。當藥物能夠正常發揮作用時，感染很快就會得到有效抑制。壹旦出現耐藥真菌，“人類武器庫”中有限的選擇就會捉襟見肘，導致易感人群死亡率很高。？
新型抗真菌藥物會從農藥中找到靈感嗎？
未來，除了進壹步探索真菌耐藥性與抗菌藥物、農藥之間的關系，也迫切需要研究者開發出不同抗菌機制的新型抗真菌藥物。？
但由於真菌和人體細胞屬於真核細胞，兩者之間有很多聯系，殺死真菌細胞的藥物往往會傷害正常的人體細胞，所以人類只能從有限的人體細胞和真菌細胞的差異來設計抗真菌藥物。不幸的是，這些藥物中的大多數不再能有效地殺死耐藥菌株。？
但也有不少學者提出，人類其實可以從抗真菌農藥中尋找靈感。這是因為除了DMI之外，還有幾種殺蟲劑可以有效殺死真菌並保持低的人體毒性。然而，這些農藥中有相當壹部分仍處於殺菌機理尚未完全了解的狀態。從這些有效的抗真菌農藥中尋找藥物設計的靈感是合理的選擇。？
食用菌也是菌類的壹種？
事實上，在抗生素、抗病毒藥物、抗真菌藥物、抗寄生蟲藥物甚至抗癌藥物等化療的各個領域，耐藥是壹個由來已久的問題，也是壹個不可避免的命運。我們要明白，人類與微生物的博弈將是壹場長期的、不斷升級的戰鬥。在這個過程中，既要合理使用抗菌藥物，又要避免因藥物應用不當而產生耐藥性。同時，我們也需要把人類和病原微生物所在的整個生態系統納入研究和討論的範圍。？
參考文獻:？
1.被視為“緊急威脅”的神秘耐藥細菌正悄然席卷全球？
2.真菌感染的劃分是什麽？
3.真菌是耐受的。未來は的そして
4.史上最耐菌“感染者，挨打手，死了”。