9月2日《新英格蘭醫學雜誌》發文， 表明經過壹年的雙靶術後輔助治療，不僅能延緩復發且增加長期無復發患者比例，隨訪5年後中位無復發生存 (RFS) 仍未達到，壹半的患者無復發，且不會帶來長期毒副作用。 COMBI-AD研究證明了達拉非尼聯合曲美替尼輔助治療III期可切除的BRAF V600E或V600K突變黑色素瘤的療效和安全性。
研究背景：
對於國內外高危可切除的黑色素瘤患者來說，達拉非尼聯合曲美替尼均是標準術後輔助治療方法。為了驗證1年的雙靶輔助治療為黑色素瘤患者帶來的長期無復發生存，COMBI-AD研究對5年隨訪數據進行分析。
研究方法:
COMBI-AD研究入組870名已手術切除的Ⅲ期BRAF V600E或V600K突變黑色素瘤的患者，隨機分為雙靶治療和對照組，治療組（438例）接受1年口服達拉非尼（150mg，每日2次）聯合曲美替尼（2mg，每日1次），對照組（432例）接受兩個匹配的安慰劑。主要終點是無復發生存（RFS），具體研究設計見圖1。達拉非尼聯合曲美替尼中位隨訪時間60個月，最後壹名患者在2015年12月接受了最後壹劑雙靶或安慰劑。
圖1. COMBI-AD研究設計
研究結果:
ITT人群中評估RFS結果見圖2，達拉非尼聯合曲美替尼組5年RFS率為52%（95%CI, 48%-58%) ，安慰劑組5年RFS率為36%（95%CI, 32%-41%）,結合3年和4年的RFS率來看，預示獲益已經進入平臺期。從中位RFS方面，雙靶治療組尚未達到NR (95% CI, 47.9 to NR)，而安慰劑組為16.6個月（95% CI, 12.7 to 22.1），雙靶治療組相對於安慰劑可將復發或死亡風險降低49% (hazard ratio為0.51，95% CI, 0.42-0.61)。而且在所有亞組中雙靶治療組均顯示RFS獲益（見圖3）。
圖2. ITT人群中評估RFS結果
圖3. 不同亞組復發或死亡風險比森林圖
研究結論：
在III期臨床研究COMBI-AD的5年分析中， 對於III期已切除BRAF V600E或V600K突變的黑色素瘤患者，1年的達拉非尼聯合曲美替尼輔助治療帶來長期無復發生存、持久的無遠處轉移且無明顯的長期毒副作用。?
斯璐教授點評：
點評嘉賓
斯璐主任醫師，博士生導師
北京大學腫瘤醫院主任醫師
《CSCO黑色素瘤診治指南》執筆人
《CSCO免疫檢查點抑制劑相關毒性管理指南》執筆人
CSCO黑色素瘤專家委員會副主任委員
CSCO神經系統腫瘤專委會副主任委員
北京醫學獎勵基金會腦轉移瘤專委會副主任委員
CSCO罕見腫瘤專委會常委
CSCO青年專家委員會常委
CSCO患者教育專家委員會常委
CSCO免疫治療專委會委員《腫瘤學雜誌》青年編委副主編《Clinical Cancer Research》審稿專家
主要從事黑色素瘤和泌尿腫瘤的臨床和轉化醫學研究。發表論文40余篇，以第壹或通訊作者發表SCI論文20余篇，總影響因子近200分，單篇最高他引次數372次，在國際黑色素瘤會議上以大會報告及壁報的形式發表會議論文10余篇。參編著作3部。主持國家級和省部級基金6項。獲得省部級科技進步獎4項。國家癌癥中心研究論文特等獎1項。
專家點評
壹、NEJM發布雙靶輔助治療5年分析，長期獲益顯著且安全性較好
IIB期及以上高危黑色素瘤具有較高術後復發風險，且BRAF突變患者相對於BRAF野生型患者可能復發風險更高且預後更差。規範的輔助治療有望改善這壹現狀，治療中長期獲益和安全性都非常關鍵。
1. COMBI-AD研究5年療效分析，長期獲益較為顯著
從迄今靶向輔助治療隨訪最長的COMBI-AD五年分析中，經壹年達拉非尼聯合曲美替尼輔助治療，中位隨訪60個月後，中位RFS仍未達到，從3年、4年、5年的RFS率看獲益已進入平臺期。既往研究可見III期黑色素瘤大多數復發發生在術後前3年。COMBI-AD研究表明雙靶治療不僅能延緩復發，且能增加長期無復發患者百分比，結果令人非常振奮。
COMBI-AD研究OS事件數尚未達到預設值未公布，我們看到研究中使用以Weibull mixture cure rate模型。模型從評估無復發生存率來分析長期生存，不受出組後治療影響。早在2018年公布的模型分析結果中預測雙靶可能治愈率為54%。我們將會壹直關註未來報道的雙靶輔助治療總生存結果。
2. COMBI-AD研究5年安全性分析，較易管理控制
本次新英格蘭雜誌公布結果中沒有最新的安全性分析，原因是後續隨訪期沒有患者繼續接受雙靶治療， 絕大多數雙靶不良事件均在最初壹年的治療期內發生，且幾乎所有雙靶不良反應都是短暫的，停藥即可解決。 我們仍需更多摸索適合中國患者的雙靶治療不良反應標準管理。
二、研究帶來思考及未來展望
1. 真實世界是否能重復出臨床研究的結果？
如今國際幾項黑色素瘤輔助治療研究包括COMBI-AD、CheckMate238和KEYNOTE-054中，完成淋巴結清掃都是入組標準，但根據最新MSLT-II和DeCOG研究結果，前哨淋巴結陽性的患者可考慮即刻清掃或區域淋巴結密切監測，對於中國患者Breslow浸潤較深且潰瘍比例高，故前哨淋巴結陽性後，是否可以摒棄淋巴結清掃尚存較多爭議。目前尚無數據分析淋巴結清掃與否的患者中，輔助治療獲益差異，真實世界是否能重復出國際幾項輔助治療研究結果很難評判，所以我們需要更多臨床實踐探索中國輔助治療規範化路徑。
2. 安慰劑組也出現平臺期，是否由於後續治療影響導致?
我們看到歷經五年隨訪，雙靶治療組和安慰劑對照組都出現平臺期，雙靶治療組在出組後接受治療比例明顯遠低於安慰劑對照組，但即使如此，治療組和安慰劑組後續接受免疫治療（其中包含雙免聯合anti-PD-1+anti-CTLA-4）比例相仿分別為26%和28%，因此是否是由後續免疫治療幫助促進平臺期生成還不得而知。總而言之，對不同輔助治療手段合理排兵布陣，可以給中國黑色素瘤患者帶來更多獲益。
3. 不同亞組的獲益情況並不壹樣
我們細看不同亞組RFS分析結果，雙靶治療所有患者亞組均表現出RFS治療獲益，基於AJCC-7不同亞組中雙靶治療相對於安慰劑組均有更長期的無復發生存，而且復發或死亡風險比降低程度IIIC>IIIB>IIIA，似乎分期越晚獲益會更加明顯。
三、總結
基於COMBI-AD研究的結果，達拉非尼聯合曲美替尼已成為國內第壹個具有BRAF V600突變黑色素瘤輔助治療適應證的療法，寫入2020年CSCO指南皮膚黑色素瘤輔助治療I級推薦，期待雙靶輔助治療為更多Ⅲ期BRAF突變患者帶來更多治愈的希望。