自20世紀初對佝僂病的研究發現維生素D以來，維生素D與鈣磷代謝和骨骼健康的重要關聯被不斷發現。隨著維生素D受體和25OHD-1-α羥化酶在許多骨外組織中被發現，維生素D的作用已不再囿於調節鈣磷代謝和維護骨骼健康，其多種骨骼外作用也逐漸被關註，維生素D已成為臨床及基礎研究的熱點。然而，維生素D是如何被發現的？其是怎樣代謝的？究竟有哪些重要的骨骼及骨骼外作用？維生素D缺乏及其危險因素如何判斷？維生素D及其類似物在佝僂病、骨質疏松癥、甲狀旁腺功能減退癥、慢性腎臟病和皮膚病等疾病中如何應用？如何監測維生素D的療效？維生素D會中毒嗎？這壹系列關於維生素D及其類似物的問題亟待梳理。
為此，中華醫學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會組織本領域的多名專家，撰寫了維生素D及其類似物的臨床應用***識，並撰寫了與維生素D相關問題的系列述評，專家們反復修改、多易其稿，終於成文。近期將中華醫學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會微信公眾平臺和相關核心期刊刊出，敬請關註，僅供參考。
中華醫學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會微信公眾平臺推出的專論是“維生素D與骨質疏松癥”，具體如下：
裴育1 董進2 李梅3
單位：
1.中國人民解放軍總醫院內分泌科
2.山西醫科大學第壹醫院內分泌科
3.中國醫學科學院 北京協和醫學院? 北京協和醫院內分泌科 國家衛生和計劃生育委員會內分泌重點實驗室
摘要：骨質疏松癥(osteoporosis,OP)是患病率顯著上升、危害嚴重的骨骼疾病，在其發病機制中，維生素D缺乏是引起負鈣平衡、骨丟失加快、繼發性甲狀旁腺功能亢進、跌倒增加、骨折風險升高的重要危險因素。我國人群中維生素D缺乏廣泛存在，建議在OP防治工作中，重視評估患者的維生素D營養狀況，並給予患者合理的、個體化的維生素D治療。
關鍵詞：骨質疏松癥；維生素D；活性維生素D
隨著社會人口老齡化進程的加劇，我國骨質疏松癥患病率顯著上升。骨質疏松癥（osteoporosis，OP）是壹種以骨強度下降、骨折風險增加為特征的全身性骨骼疾病，骨強度取決於骨密度和骨質量。骨質疏松癥最嚴重的後果是輕微外力下骨折，骨質疏松性骨折及其引發的壹系列並發癥，不僅嚴重影響患者的生活質量、縮短患者預期壽命，也給社會經濟帶來沈重負擔。
近年來研究顯示，維生素D是調節鈣磷平衡、調控甲狀旁腺素分泌、影響骨轉換、調節骨骼細胞多種基因表達的重要內分泌激素，其在OP病理生理機制中發揮著重要作用。在OP防治中，普通維生素D是維持骨骼健康的重要營養素，活性維生素D是防治OP的有效藥物。
維生素D對骨骼-肌肉運動單位的重要作用
維生素D（vitamin D，Vit D）不僅是維生素，更是調控骨骼代謝的重要甾體類激素。人體皮膚在紫外線照射下，以膽固醇為原料合成普通維生素D，普通維生素D在肝臟25羥化酶與腎臟1α羥化酶的作用下，進壹步羥化成為具有活性的1,25雙羥維生素D［1,25-dihydroxyvitaminD，1,25(OH)2D］，其與多種靶組織中的維生素D受體（vitamin D receptor，VDR）結合後，發揮重要的生理作用。活性維生素D不僅能夠調節對腸道鈣吸收起重要作用的鈣結合蛋白及鈣調蛋白基因的表達，促進腸鈣吸收，而且還作用於腎小管，促進腎臟對鈣離子的回吸收，對於維持鈣離子的正平衡具有重要作用。活性維生素D可以直接作用於甲狀旁腺的VDR，抑制甲狀旁腺素的合成與分泌。此外，維生素D還作用於成骨細胞和骨細胞核的維生素D反應元件，調控骨鈣素、低密度脂蛋白受體相關蛋白5、成纖維生長因子23、Ⅰ型膠原蛋白等多種蛋白的表達，對骨轉換及骨骼礦化具有重要調控作用。維生素D對於骨骼的直接作用比較復雜，其在骨吸收和骨形成過程中發揮雙向作用：壹方面，維生素D能夠促進骨形成與骨骼礦化；但另壹方面，超大劑量的維生素D，則會加快骨吸收。
不僅如此，人體運動功能的完成不僅依賴於骨骼，還與肌肉緊密關聯。骨骼與肌肉解剖位置緊密毗鄰，他們還通過復雜的內分泌、旁分泌及力學調控機制，相互影響。研究表明，維生素D對人體肌肉亦具有重要作用，骨骼肌也是活性維生素D的靶器官，維生素D通過作用於肌肉的VDR調控II型肌纖維的表達，不僅影響肌肉量，也對肌肉功能具有重要的調控作用。
由此可見，維生素D是調控骨骼-肌肉運動單位的重要內分泌激素，對人體的運動功能和生活質量，發揮重要影響。
我國人群維生素D缺乏十分普遍
維生素D營養狀況受多種因素的復雜影響，包括遺傳背景、陽光照射、大氣汙染、飲食習慣、季節變化、居住地緯度、腸道吸收功能、皮膚顏色、慢性肝腎疾病、乳糖不耐受、是否服用抗癲癇藥物及抗病毒藥物等。根據血清25羥維生素D（25 hydroxyvitamin D，25OHD）濃度能夠判斷維生素D的營養狀況，目前較為認可的維生素D營養狀況判斷標準是：當血清25OHD濃度大於30 μg/L(75nmol/L)，為維生素D充足；25OHD濃度位於20~30 μg/L(50~75 nmol/L)，為維生素D不足；25OHD濃度低於20 μg/L(50 nmol/L)，為維生素D缺乏。根據此判斷標準，大樣本的研究顯示我國人群維生素D的營養狀況不容樂觀。
中國骨轉換生化指標研究（Chinese Bone Turn-overMarker Study，CBTMS）納入我國北京、上海、武漢、廣州、重慶五大城市健康居民1 436人，結果表明57.0%和31.3%的受試者分別存在維生素D缺乏或不足，僅11.7%受試者維生素D充足，研究顯示血清25OHD水平與甲狀旁腺素（parathyroid hormone，PTH）濃度呈明顯負相關，且血PTH濃度與血Ⅰ型膠原羧基端肽交聯（carboxy-telopeptide of type Ⅰ collagen，β-CTX）濃度呈正相關，與腰椎及股骨頸骨密度呈顯著負相關，6.9%受試者具有高PTH血癥，提示存在繼發性甲狀旁腺功能亢進。上海健康人群研究顯示，76%的健康受試者存在維生素D不足或缺乏，僅有24%的受試者維生素D充足。湖南長沙578名城市絕經後女性的研究顯示，72.1%的女性處於維生素D缺乏狀態。濟南686例60歲以上的人群研究顯示，81.6%的男性和85.6%的女性存在維生素D不足或缺乏。蘭州中老年城市居民的研究顯示，79.7%的女性和64.0%的男性存在維生素D缺乏。香港地區研究顯示，62.8%的50歲以上人群存在維生素D不足或缺乏，其中6.3%具有血清PTH水平升高。由此可見，我國人群維生素D缺乏狀態十分普遍，在OP防治工作中，應重視給予維生素D制劑，以糾正維生素D缺乏對機體的不良影響。
維生素D缺乏對骨骼及肌肉的影響
維生素D缺乏影響峰值骨量的獲得
OP的發生與年輕時峰值骨量的獲得密切相關，峰值骨量指骨量的最高值，通常在20~35歲時達到，峰值骨量的高低與遺傳因素、性別、營養、體型、機體健康狀況等多重因素相關。有前瞻性研究，觀察821名健康受試者血清25OHD水平與20歲時骨密度的相關性，結果表明男性受試者在6歲、17歲及20歲時25OHD水平與20歲時測量的全身骨密度及骨礦鹽含量密切相關，提示維生素D營養狀況與峰值骨量密切關聯，維生素D缺乏可能影響機體峰值骨量的獲得。
維生素D缺乏加快骨轉換，引起骨量丟失
骨轉換是成骨細胞介導的骨形成與破骨細胞介導的骨吸收呈時空偶聯的動態過程。維生素D缺乏，壹方面會直接加快骨轉換，使骨吸收大於骨形成，另壹方面會引起血PTH水平升高，導致繼發性甲狀旁腺功能亢進癥，進壹步增加骨吸收。壹項納入11項中國研究的系統綜述，顯示中國人群血清平均25OHD水平波動於11.6~32.8 μg/L（29~82 nmol/L），5項研究表明血清25OHD濃度與骨密度顯著相關，多數研究顯示25OHD濃度與PTH水平相關，維生素D缺乏時，可能引起繼發性甲狀旁腺功能亢進，導致骨量丟失。
維生素D缺乏降低肌肉功能，增加跌倒風險
維生素D缺乏通過引起Ⅱ型肌纖維萎縮、繼發甲狀旁腺功能亢進及低磷血癥，導致肌肉減少和肌肉功能下降。壹項綜述表明維生素D缺乏可能與絕經後女性肌肉量和肌功能下降顯著相關，其中壹項韓國研究顯示當25OHD濃度＜10 μg/L，肌少癥發生風險將增加1.46倍。伴隨肌肉量和肌功能下降，跌倒風險顯著增加。有Meta分析表明維生素D缺乏是60歲以上人群發生跌倒的獨立危險因素，而跌倒是骨質疏松性骨折的主要誘因之壹，維生素D缺乏可能通過影響肌肉功能而增加跌倒風險，進而導致骨折發生率的增加。
維生素D缺乏增加骨質疏松性骨折風險
脆性骨折是OP最嚴重的並發癥，維生素D缺乏壹方面加快骨轉換，增加骨丟失，降低骨密度，影響骨質量；另壹方面，維生素D缺乏會降低肌肉量與肌功能，增加跌倒風險。維生素D缺乏通過對骨骼和肌肉的雙重不利影響，增加OP骨折的風險。
維生素D治療對骨質疏松癥的療效
維生素D治療能夠降低骨轉換，增加骨密度
針對絕經後女性的研究表明，每天給予0.25~1.0 μg的骨化三醇或阿法骨化醇治療，骨吸收指標β-CTX、Ⅰ型膠原氨基端肽交聯（N-terminaltelopeptide of type 1 collagen, NTX）和血清PTH水平明顯降低，表明活性維生素D治療能夠降低骨吸收，且明顯減少繼發性甲狀旁腺功能亢進的發生。Lips等總結了11項隨機安慰劑對照臨床研究，發現與安慰劑組相比，老年男性和女性在補充鈣劑和維生素D後，腰椎、股骨頸和全身骨密度顯著增加，但停止補充鈣劑和維生素D兩年後，骨轉換指標恢復至基線水平，獲得的骨量也逐漸丟失，該研究提示長期連續補充鈣劑和維生素D才能維持骨量。我國對485名絕經後女性的研究表明，每天給予0.25 μg骨化三醇和600 mg元素鈣治療24個月，能夠降低骨吸收指標β-CTX和PTH水平。另外，我國大樣本人群的薈萃研究結果顯示，聯合使用骨化三醇與碳酸鈣治療組患者腰椎和股骨近端骨密度明顯增加，且高於單純使用碳酸鈣治療組。上述結果表明，維生素D制劑能夠減少骨丟失，增加患者骨密度。
維生素D治療能夠改善肌肉功能，降低跌倒風險
壹個納入17項隨機對照試驗的薈萃分析表明，補充維生素D能顯著改善維生素D缺乏者近端肌肉力量。Bischoff-Ferrari等對176名老年男性和213名老年女性進行研究，觀察補充維生素D3 700 IU/d（聯合鈣劑500 mg/d）對跌倒的影響，發現維生素D治療3年可使老年婦女跌倒發生率減少45%(OR=0.55, 95% CI:0.30~0.996），但在男性中未見跌倒明顯減少(OR=0.92, 95% CI:0.50~1.72）。壹項Meta分析對1 237名受試者進行研究，維生素D3幹預劑量為每日400 IU和800IU，結果表明維生素D使跌倒風險降低22%，降低跌倒所需最小有效維生素D劑量為400 IU/d。包含8項隨機對照研究的Meta分析表明，降低跌倒所需維生素D劑量至少700 IU/d，或使得血清25OHD濃度大於25 μg/L。但也有不同的研究結果，新西蘭研究提示約30%的65歲以上社區老年人每年發生跌倒，運動、太極、家庭安全幹預措施能夠降低跌倒發生，但維生素D補充治療未能有效降低跌倒，作者提出補充維生素D治療可能對維生素D水平較低者有效。近期還有研究顯示，每年單次給予500 000 IU的Vit D，使得給藥後1個月患者25OHD濃度從20 μg/L升至48 μg/L，導致患者跌倒和骨折風險增加。
可見，補充足量而不是單次超大劑量的維生素D，有可能降低跌倒的風險，尤其是對於維生素D不足或缺乏的人群，治療更有意義。
維生素D治療對骨折風險的影響
壹項納入17項研究、對52 625名50歲以上受試者進行的Meta分析，顯示聯合使用鈣劑和維生素D能使骨折風險降低13%。來自國家骨質疏松基金會的Meta分析納入了8篇隨機對照研究，***計30970位受試者，隨訪1~7年，結果顯示補充鈣和維生素D能夠減少15%的骨折，其中髖部骨折風險可降低30%。壹個納入12項隨機對照研究的Meta分析表明，降低非椎體骨折所需維生素D的劑量為400 IU/d。國外Meta分析顯示，骨化三醇或阿法骨化醇與碳酸鈣聯合治療，能夠使非椎體骨折發生風險降低49%，且療效優於單純鈣劑治療組。
然而，單獨補充維生素D或鈣劑，與維生素D聯用鈣劑對骨折風險的影響尚存爭議。英國壹項為期3年隨機雙盲臨床試驗結果顯示，與安慰劑比較，每4個月補充維生素D 10 000 IU，未觀察到老年人骨折風險的降低。此外，OSTPRE-FPS研究也未發現聯合補充元素鈣1 000 mg/d和維生素D 800 IU/d能夠降低絕經後女性的骨折風險。
可見，多數研究顯示補充足量的普通維生素D或選用活性維生素D治療，能夠降低骨折風險，尤其是聯合鈣劑治療後。但研究結果並不完全壹致，這可能與藥物劑量及觀察人群的維生素D營養狀況有關。
維生素D在骨質疏松領域的臨床應用
補充普通維生素D或應用活性維生素D，有利於促進鈣的正平衡、減少維生素D不足引發的繼發性甲狀旁腺功能亢進癥和骨骼礦化異常，減少骨丟失，改善肌肉功能，降低跌倒風險，因而可能降低骨折風險。表明維生素D是預防和治療骨質疏松癥的重要藥物，不容忽視。
普通維生素D是骨骼的基本營養補充劑，有助於增加骨密度、降低骨折風險和跌倒風險。建議OP患者接受充足的陽光照射，以促進皮膚合成內源性維生素D。建議患者每天補充600~1 000 IU的普通維生素D，也有研究認為，對於維生素D缺乏者，每天補充更大劑量的維生素D（＞2 000 IU/d）對增加骨密度有益。在普通維生素D應用過程中，可以定期監測患者血清25OHD和甲狀旁腺素水平，以指導調整普通維生素D的補充劑量，目前建議至少將血清25OHD濃度調整到20~30 μg/L以上，以防止維生素D缺乏引發的繼發性甲狀旁腺功能亢進癥和骨密度的降低。還有研究顯示，每天補充700~1 000 IU普通維生素D，能夠降低跌倒風險。值得註意的是，不建議患者單次補充超大劑量（＞500 000 IU/年）的普通維生素D，因其可導致跌倒風險升高，從而增加骨折發生率。也不建議患者血清25OHD濃度超過150 μg/L，此時維生素D中毒的風險明顯增加，可能導致高血鈣、高尿鈣，甚至引起腎臟功能損傷。
活性維生素D是經過肝臟25羥化酶和腎臟1α羥化酶活化的維生素D類似物，是骨質疏松癥的治療藥物，能夠增加腸鈣吸收，減少繼發性甲狀旁腺功能亢進，抑制骨吸收，增加患者骨密度，降低跌倒風險。目前臨床應用的活性維生素D有骨化三醇和阿法骨化醇，前者服用後不需要經過肝臟或腎臟活化就具有生物活性，後者需要經過肝臟羥化後才具有生物活性。建議骨質疏松癥患者服用骨化三醇劑量為0.25~0.5 μg/d，阿法骨化醇的劑量為0.25~1.0 μg/d，活性維生素D可以與其他抗OP藥物聯合使用。活性維生素D尤其適合於維生素D合成能力減弱、肝腎維生素D活化能力下降的老年人，或者有慢性肝腎疾病的患者。給予活性維生素D治療者，不能根據25OHD濃度判斷藥物劑量是否足夠，而應根據血清PTH水平和骨轉換生化指標判斷藥物的療效。對於維生素D嚴重缺乏者，必要時，也可給予普通維生素D以糾正維生素D的缺乏，同時給予活性維生素D，以發揮其治療作用。
值得註意的是，無論是使用普通維生素D，還是活性維生素D，或者兩者聯合治療，都建議定期監測患者血清及24 h尿鈣濃度，根據其水平調整藥物劑量，以避免藥物過量引發高鈣血癥或高尿鈣的發生，以保證治療的安全性。
近年來，研究顯示艾地骨化醇等新型維生素D類似物，與阿法骨化醇相比，血清半衰期更長，抑制破骨細胞的活性更強，使骨密度增加的幅度更明顯，未來有望成為新型的骨質疏松癥治療藥物。
綜上所述，OP是患病率顯著上升、危害嚴重的骨骼疾病，在其發病機制中，維生素D缺乏是引起負鈣平衡、骨丟失加快、繼發性甲狀旁腺功能亢進、跌倒增加、骨折風險升高的重要危險因素。而我國人群中，維生素D缺乏普遍存在，我們在骨質疏松癥防治工作中，應重視評估患者的維生素D營養狀況，並給予患者合理的、個體化的維生素D治療。