第壹，主要影響血容量的降壓藥
利尿劑通常用於治療高血壓。輕度高血壓應單獨治療，常與其他降壓藥合用治療中重度高血壓。壹般認為利尿劑最初的降壓機制是排鈉利尿，導致體內Na+和水的負平衡，使細胞外液和血容量減少。長期使用利尿劑後，當血容量和心輸出量已逐漸恢復正常時，血壓仍可持續降低。可能的機制是:①動脈壁細胞Na+含量因鈉排泄而降低，細胞內Ca2+含量通過Na+-Ca2+交換機制降低。②降低血管平滑肌對去甲腎上腺素等血管收縮劑的反應性。③誘導動脈壁產生舒張血管的物質，如激肽、前列腺素等。
攝入大量NaCl可拮抗利尿劑的降壓作用，而限制NaCl攝入可增強其降壓作用，說明Na+排泄是利尿劑降壓作用的重要原因。
高血壓的臨床治療主要是噻嗪類利尿劑，但長期應用常出現不良反應，如血鉀、鈉、鎂降低，血總膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇升高，尿酸和血漿腎素活性升高。大劑量噻嗪類利尿劑還可加重高脂血癥，降低糖耐量。但使用小劑量氫氯噻嗪可避免代謝副作用，其他如呋塞米、氨苯蝶啶等也可應用。
壹般來說，高效利尿劑不作為輕度高血壓的壹線藥物，而是用於高血壓危象和高血壓合並慢性腎功能衰竭的患者，因為它不減少腎血流量，具有很強的Na+獲益。
第二，β受體阻滯劑
β受體阻滯劑都有很好的降壓作用。現以普萘洛爾為例，介紹如下:
心得安經過幾天的“降壓作用”，收縮壓可降低65，438+05% ~ 20%，舒張壓可降低65，438+00% ~ 65，438+05%。利尿劑聯合用藥的降壓效果更顯著。靜脈註射普萘洛爾可使心率減慢，心輸出量減少，但血壓僅輕度下降或不下降，這是壓力感受器反射引起外周阻力增加的結果。
少數人使用β受體阻滯劑後，外周總阻力增加，推測是激活了血管的α受體，故有外周血管疾病者禁用此藥。
普萘洛爾降低血壓的“機制”是繼發於其β受體阻斷作用，關於其進壹步的機制有幾種觀點。
1.降低心輸出量普萘洛爾阻斷心臟β1受體，抑制心肌收縮力，減慢心率，從而降低心輸出量，從而降低血壓。給藥後，這種作用迅速出現，但降壓作用出現緩慢。
2.抑制腎素分泌腎交感神經通過β1受體促進鄰近器官腎素的分泌和釋放，普萘洛爾可抑制它，從而降低血壓。吲哚洛爾具有很強的內源性活性，降血壓時不影響血漿腎素活性。
3.降低外周交感神經活性普萘洛爾還可阻斷某些去甲腎上腺素支配血管的突觸前膜中的β2受體，抑制其正反饋，減少去甲腎上腺素的釋放。
4.中樞降壓作用已知下丘腦和延髓有β受體。少量心得安中樞給藥可降低血壓，但等量靜脈註射無效。與證據相反，不能進入中樞神經系統的β受體阻滯劑具有抗高血壓作用。因此，中樞β受體在血壓調節中的意義仍有待闡明。
β-受體阻滯劑的作用機制復雜，壹種機制可能在某種疾病的發展中起主導作用，而另壹種機制則在另壹種疾病的進程中起主導作用。
「臨床應用」β受體阻滯劑已廣泛用於高血壓的治療，對輕中度高血壓有效，還可減少高血壓伴心絞痛的發作。此外，對於心輸出量和腎素活性較高者，對腦血管疾病者療效也較好。普萘洛爾的劑量因人而異，壹般從小劑量開始，以後逐漸增加為宜，但每日劑量不宜超過300mg。β受體阻滯劑中，選擇性β1受體阻滯劑美托洛爾和阿替洛爾療效優於普萘洛爾。低劑量時主要作用於心臟，對支氣管影響不大，對阻塞性肺疾病患者相對安全。
第三，鈣拮抗劑
鈣拮抗劑可抑制細胞外Ca2+的內流，舒張平滑肌，舒張血管，降低血壓。降低血壓不減少重要器官的血流量，不引起脂代謝和糖耐量的改變。
硝苯吡啶
硝苯地平對輕、中、重度高血壓患者有降壓作用，對血壓正常者無降壓作用。口服30 ~ 60分鐘，持續3小時，t1/2約3 ~ 4小時。在體外血管實驗中，它能明顯抑制高鉀去極化引起的收縮反應，但對去甲腎上腺素引起的收縮反應有微弱的抑制作用，但對自發性高血壓大鼠血管標本中去甲腎上腺素引起的收縮反應有顯著的抑制作用，這似乎解釋了硝苯地平對血壓正常者無降壓作用的原因，此外，它還能抑制內皮素引起的腎血管收縮。
硝苯地平降壓時，伴隨著反射性心率和心輸出量的增加，也使血漿腎素活性增加。與β受體阻滯劑合用，可避免這種反應，增加其降壓作用。
臨床上可用於治療輕、中、重度高血壓，可單獨使用或與利尿劑、β受體阻滯劑合用。
常見的不良反應有頭痛、面部潮紅、頭暈、心悸、腳踝水腫等。它引起的踝部水腫是由於前毛細血管擴張而不是水鈉瀦留引起的。
類似的藥物，如維拉帕米、地爾硫卓、尼群地平、尼莫地平等，也被用於治療高血壓，取得了良好的效果。其中，鈣拮抗劑具有利尿作用，可抑制腎小管細胞對Na+的重吸收，選擇性擴張腎輸入小動脈，增加腎小球濾過率。
粉防己堿粉
粉防己堿是中藥粉防己堿的根中所含的生物堿。粉防己堿對自發性高血壓大鼠和高血壓患者有明顯的降壓作用，這是其鈣拮抗作用所致。已證明粉防己堿能抑制T和L型鈣通道。壹般口服給藥，嚴重高血壓和高血壓危象患者可靜脈註射。
該藥無嚴重不良反應，少數患者有輕度惡心和上腹部不適。
4.壹種影響血管緊張素ⅱ-血管緊張素ⅰ轉化酶抑制劑形成的抗高血壓藥。
腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)在血壓調節和高血壓中起重要作用。
近年來，人們合成了壹系列血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)，如卡托普利、依那普利、雷米普利、賴諾普利和培哚普利。它們能有效降低血壓，對心功能不全和缺血性心臟病也有很好的療效。
現代分子生物學研究證明，心血管、腦、腎等組織中存在腎素和血管緊張素原的mRNA，相關基因局部表達。因此提出組織中存在獨立的RAAS(局部合成)，該系統以旁分泌和自分泌的方式對心血管和神經系統功能甚至結構起調節作用。血管局部產生的血管緊張素ⅱ(ATⅱ)可增加血管的收縮力，促進去甲腎上腺素的釋放，導致血管收縮，血壓升高。實驗表明，ATⅱ能促進培養的血管平滑肌細胞的生長和增殖，增加蛋白質合成和細胞體積。
AT ⅱ促進血管平滑肌生長的作用可引起血管增生和血管壁增厚。
「藥理作用及機理」ACEI能舒張血管，降低血壓，其機理如下:
1.在循環中約束RAAS
ACEI主要通過抑制血管緊張素ⅱ的形成發揮作用，血管緊張素ⅱ對血管和腎臟有直接影響。並且通過感知神經系統和醛固酮的分泌而產生間接作用。這是改變血流動力學的主要因素，也是用藥初期外周血管阻力降低的原因。
2.抑制局部組織中的RAAS
組織RAAS在心血管系統的穩定性中起著重要的作用。組織中的血管緊張素I轉換酶(ACE)與藥物結合作用持久，因此更長時間地抑制該酶，從而減少去甲腎上腺素的釋放和交感神經對心血管系統的作用，有助於降低血壓和改善心臟功能。這與藥物的長期降壓作用有關。藥物與ACE的組合模式如圖26-1所示。以卡托普利為例，三組卡托普利可以與酶的三個活性位點結合。首先，脯氨酸的羧基以離子鍵與酶的正電荷位點(精氨酸)結合。第二，肽鏈的羰基與酶的氫供體位點氫鍵結合；第三，巰基與酶的Zn2+結合，最終使酶失去活性。
3.減少緩激肽的降解當ACE(即激肽釋放酶ⅱ)被藥物抑制時，組織中緩激肽(BK)的降解減少，局部血管中BK的濃度增加。BK是血管內皮L-精氨酸-NO通路的重要激活劑，作用於內皮β2受體，引起EDHF(血管內皮超極化因子)和NO的釋放，從而發揮強大的擴血管作用，抑制血小板功能。此外，BK還能刺激細胞膜磷脂釋放花生四烯酸(AA)，促進前列腺素合成，增加血管舒張作用，如圖26-2所示。
與其他降壓藥相比，ACEI具有以下特點:
1.適用於所有類型的高血壓。在降低血壓的同時，不伴有反射性心率增快，可能是由於取消了AT ⅱ對交感神經傳遞的易化作用所致。
2.長期應用不易引起電解質紊亂和脂質代謝紊亂，並能降低糖尿病、腎病等腎實質損害患者腎小球受損的可能性。比如卡托普利不僅能有效降低血壓，還能增加機體對胰島素的敏感性。
3.它能預防和逆轉高血壓患者血管壁增厚和心肌細胞肥大，並能起到直接和間接的心臟保護作用。
4.可以提高高血壓患者的生活質量，降低死亡率。
參見表26-1中的“體內過程”
表26-1
參數卡托普利依那普利
易制毒？是的。
活性代謝物/依那普利
生物利用度(%)
血漿蛋白結合率(%) 30 50
t1/2(高)2 30
維護時間(h) 3 ~ 4 12 ~ 24
消除途徑腎腎
12.5-50毫克
劑量2 ~ 3次/天1 ~ 2次/天
“臨床應用”治療原發性和腎性高血壓可降壓15% ~ 25%，中重度高血壓聯合利尿劑可加強降壓效果，減少不良反應。
雖然不良反應發生率低，但也不是絕對安全。主要不良反應為低血壓(2%)。初始劑量過大時，應小劑量試用。高鉀血癥和血管神經性水腫。腎功能受損，尤其是腎血管狹窄的患者。咳嗽是壹種刺激性幹咳，可能與肺血管床內激肽和前列腺素的積聚有關。長期服用可降低血鋅並引起皮疹、味覺、嗅覺缺陷、脫發等。補充Zn2+有望克服。
藥物相互作用聯合利尿劑可增強降壓效果，減少Zn2+的排泄。吲哚美辛能減弱卡托普利的降壓作用，這與吲哚美辛抑制前列腺素合成有關。與地高辛合用，可提高地高辛的血漿濃度。
五、交感神經抑制劑
(1)主要作用於中樞部分的降壓藥。
可樂寧
可樂定(Clonidine)是咪唑的衍生物。
藥理作用:麻醉動物靜脈註射可樂定後，血壓先短暫升高，後持續下降，並伴有心率減慢和心輸出量減少。升壓作用由可樂定激活外周血管α受體引起，後續降壓作用與中樞功能有關。口服只能降壓不能升壓。連續給藥後，外周血管阻力和腎血管阻力逐漸降低，但不顯著影響腎血流量和腎小球濾過率。
可樂定具有中等至強的抗高血壓作用。還能抑制胃腸道的分泌和運動，因此適用於高血壓伴有潰瘍的患者。
可樂定對中樞神經系統也有鎮靜作用，減少自發活動，顯著延長巴比妥類藥物的催眠時間。
「作用機制」動物實驗表明，少量可樂定註入椎動脈或小腦延髓池可引起低血壓，而等量靜脈註射則不會，因此推測引起低血壓的部位在中樞。提示可樂定作用於延髓，降低外周交感神經功能，從而降低血壓。最近證實可樂定引起血壓下降的機制是興奮延髓腹外側頭端端部的ⅰ1-咪唑啉受體，降低外周交感神經緊張引起的血壓下降。其興奮中樞的α2受體是其鎮靜等副作用的原因。
此外，還從動物腦中提取出壹種內源性可樂定樣物質，作用於延髓腹外側，發揮可樂定樣作用。另有研究證明，可樂定的降壓作用涉及內源性阿片肽的釋放。而可樂定有鎮痛作用，可被阿片拮抗劑-納洛酮拮抗。可樂定還興奮外周交感神經突觸前膜的α2受體及其相鄰的咪唑啉受體，引起負反饋，減少去甲腎上腺素的釋放。可見其降壓機制復雜。
可樂定口服吸收好，生物利用度75%左右。口服後半小時起效，2-4小時達高峰，持續6-8小時。在體內分布均勻，容易穿透血腦屏障。T1/2為7.4 ~ 13小時。約50%在肝臟代謝，導致結構中的咪唑環斷裂，苯環羥基化。其余的以原形隨尿液排出體外。
「臨床應用」可樂定可治療中度高血壓，常用於其他藥物無效時。此外，它還可用作嗎啡鎮痛藥成癮者的藥物。
「不良反應」常見的不良反應有口幹，是由於其作用於膽堿能神經末梢上的α2受體，減少Ach的釋放，唾液分泌過多而引起的。長期使用後水鈉瀦留是血壓降低後腎小球濾過率降低的結果。聯合利尿劑可以克服。此外，還有鎮靜、嗜睡、頭痛、便秘、腮腺疼痛、陽痿等。，停藥後可自動消失，少數患者突然停藥後可出現短時交感神經功能亢進。如心慌、出汗、血壓突然升高等。，可能是由於長期使用後突觸前膜α2受體敏感性降低，負反饋減弱，去甲腎上腺素釋放過多所致。α受體阻滯劑可樂定或酚妥拉明可將其取消。
α甲基多巴
甲基多巴的降壓作用與可樂定相似，中等偏強。低血壓時，伴有心率減慢、心輸出量減少和外周血管阻力顯著降低。治療中度高血壓，適用於伴有腎功能不全的高血壓患者。
(2)抗去甲腎上腺素能神經末梢
利血平是印度蘿芙木中所含的生物堿，我國將蘿芙木中所含總生物堿的制劑稱為降壓片。該藥降壓作用弱，不良反應多，現在已經很少使用。效果很強的胍乙啶也很少用，因為不良反應多。
(3)腎上腺素受體阻滯劑
α受體阻滯劑
哌唑嗪
哌唑嗪是壹種合成的喹唑啉衍生物。
“藥理作用”哌唑嗪可選擇性阻斷突觸後膜α1受體，並可競爭性拮抗激動劑苯福林的縮血管和高血壓作用。能舒張靜脈和小動脈，發揮中強降壓作用。與酚妥拉明不同的是，它在降壓時不增加心率、收縮力和血漿腎素活性，還能增加血液中高密度脂蛋白(HDL)的濃度，減少冠狀動脈疾病。
藥物口服易吸收，2小時內血藥濃度達峰值，生物利用度60%，t1/2為2.5 ~ 4小時。但口服的降壓作用可持續10小時，與血漿蛋白結合率為97%，在肝臟廣泛代謝，首過明顯消除。
“臨床應用和不良反應”適用於所有類型的高血壓。單用可治療輕中度高血壓，聯合使用β受體阻滯劑和利尿劑治療重度高血壓可增強降壓效果。
不良反應包括頭暈、乏力、虛弱等。第壹劑可引起嚴重的體位性低血壓、暈厥、心悸等。，這被稱為“第壹劑量現象”，並且更容易發生在直立姿勢、饑餓和低鹽時。第壹次劑量減少到0.5mg，睡前服用，避免。
另壹種α1受體阻滯劑酮色林，既有抗5-羥色胺S1受體作用，也能有效治療高血壓。
α，β受體阻滯劑
拉貝勒
拉貝洛爾對α和β受體均有競爭性拮抗作用，其中阻斷β1和β2受體的作用相似，但對α1受體的作用較弱，而對α2受體無效，因此負反饋調節仍然存在，用藥後不引起心率加快。
該藥物降壓作用溫和，適用於治療各種高血壓，無嚴重不良反應，對降低梗死早期心肌壁張力有有益作用。靜脈註射可以治療高血壓危象。
6.作用於血管平滑肌的抗高血壓藥物
肼屈嗪是壹種直接作用於血管平滑肌的降壓藥，能直接松弛血管平滑肌，降低外周阻力，糾正血壓升高引起的血流動力學異常。與其他降壓藥不同，這類藥物不抑制交感神經活動，不會引起直立性低血壓和陽痿。長期使用後，神經內分泌和自主神經反射可抵消藥物的降壓作用(圖26-3)。從圖中可以看出，最重要的反射變化有:①交感神經激活可通過增加心輸出量和心率來抵消降壓作用，可增加心肌耗氧量，對於冠狀動脈功能不全嚴重或心臟儲備差者易誘發心絞痛。②增強血漿腎素活性。腎素血癥可增強交感神經活動，導致循環血管緊張素和血壓升高。上述缺點必須通過聯合利尿劑和β受體阻滯劑來糾正。
直接作用於血管平滑肌的血管擴張劑可能作用於血管平滑肌細胞興奮-收縮偶聯過程的不同部位，使Ca2+的內流和細胞內貯存的Ca2+釋放枯竭，減少細胞內遊離Ca2+與平滑肌收縮蛋白的相互作用。已知壹些血管擴張劑可以增加血管平滑肌的cGMP濃度，而另壹些可以通過打開鉀通道使細胞膜超極化。
肼
肼屈嗪是壹種有效的擴張小動脈的口服降壓藥，對腎臟、冠狀動脈和內臟血管的擴張作用大於對骨骼肌血管的擴張作用。適用於中度高血壓，常與其他降壓藥合用。
口服吸收好，約65% ~ 90%，1小時給藥後效果達到峰值，持續6小時左右。其不良反應包括頭痛、鼻塞、心悸和腹瀉。嚴重時表現為心肌缺血和心力衰竭。大劑量可引起系統性紅斑狼瘡樣綜合征，劑量為400mg/天，或以上，其發生率可達10% ~ 20%，明顯呈劑量相關。當劑量減少到200mg/天時，上述反應很少見。這本書很少單獨使用。
米諾地爾
米諾地爾是壹種強有力的血管擴張劑，口服完全吸收，並可長期儲存在小動脈平滑肌中。其不良反應包括水鈉瀦留、心悸、多毛，促進毛發生長可能與皮膚和毛囊血流量增加有關。最近證實，這種藥物激活了調節毛幹蛋白的特殊基因，促進了毛幹的生長和成熟，因此可以作為治療(男性)脫發的藥物。
二氮嗪
二氮嗪(氯苯並噻嗪)直接舒張血管平滑肌，降低血壓。與米諾地爾壹樣，其降壓機制部分是通過激活平滑肌細胞中IK (ATP)介導的鉀通道，促進鉀外流，超極化細胞膜，滅活Ca2+通道，減少Ca2+內流。
臨床上主要用於高血壓危象和高血壓腦病的靜脈註射。沒有長期用藥。所以不良反應很少。如果連續使用幾天，要檢測血糖水平。該藥可引起高血糖，高血糖是通過激活胰島β細胞膜的IK(ATP)，減少胰島素釋放而引起的。
鉀通道開放劑匹那地爾和萊馬卡林是壹類新的降壓藥，它們激活血管平滑肌細胞膜的IK(ATP)，起到降低血壓的作用。
硝普鈉
硝普鈉又稱硝普鈉(Na2Fe(CN)6no·2h2o)，是壹種硝基血管擴張劑，口服不吸收，需靜脈給藥。起效快約需1分鐘，停藥後5分鐘內血壓升高。其作用機制類似於硝酸鹽，可增加血管平滑肌細胞內cGMP水平，擴張血管。
用於高血壓危象，尤其是急性心肌梗死或左心衰竭的重度高血壓患者，高血壓危象的治療壹般為3μg/kg/ min，通過調整滴速使血壓維持在所需水平。
由於該藥能擴張動脈和靜脈，降低前後負荷，改善心功能，用於難治性心力衰竭。
藥物遇光易被破壞，所以滴液要新鮮配制，避光。
不良反應有嘔吐、出汗、頭痛、心悸等，都是低血壓過度引起的。這藥比妳的毒性還大。體內產生的CN-在肝臟轉化為SCN-，基本無毒，由腎臟排出體外。但使用數日後，SCN-在體內蓄積，當其濃度超過20mg/100ml時，可引起中毒，故宜監測SCN-的濃度。