如何避免常染色體顯性遺傳病的復發遺傳風險？

亨廷頓舞蹈病是壹種家族顯性遺傳病。因為第四染色體DNA(脫氧核糖核酸)矩陣中CAG三核核苷酸重復序列的基因突變或過度擴展，導致腦神經細胞不斷退化，體細胞錯誤地產生壹種叫做亨廷頓蛋白的有害物質。這些異常蛋白質堆積成塊，損害壹些腦細胞，尤其是與肌肉控制有關的腦細胞，導致患者的神經系統逐漸惡化，神經沖動擴散，運動障礙，無法控制的抽搐，並可發展為癡呆甚至死亡。主要原因是家族遺傳或外界刺激引起的基因突變。只要來自父母任何壹方的基因有遺傳缺陷，就會表現出癥狀。主要癥狀有:1。情緒異常，變得冷漠、易怒或憂郁。2.手指、腿、臉或身體的不自主運動。3.智力下降，判斷力，記憶力，認知能力下降。壹般來說，病人的死因是突然跌倒或其他感染並發癥。目前，藥物可以控制和減緩情緒波動和運動問題，但不能完全治愈疾病。經過10年煉獄般的研究和探索，壹個多國科研小組宣稱發現了導致亨廷頓舞蹈癥的基因。在10年間，他們曾做過方向錯誤的研究，嘗過實驗失敗帶來的痛苦，最終找到了分子生物學中這個長久以來追尋的目標。研究人員表示，現在他們已經掌握了這種基因，可以開始研究這種由神經系統衰退引起的精神疾病。這種疾病通常影響30至40歲左右的人。病人看起來很正常，但實際上，他的身體已經嚴重受損，將在10到20年後死去。亨廷頓舞蹈病困擾著大約30，000名美國人，另有65，438+50萬美國人處於危險之中。知名民謠歌手烏迪·古斯裏就是其受害者之壹。20世紀80年代初，人們發現了導致亨廷頓舞蹈癥的遺傳線索。當時正處於壹種新形式的分子遺傳學的初始階段，研究人員很快遇到了壹系列麻煩，這使得研究更具挑戰性和不可抗拒性，並因此吸引了許多優秀的生物學家。讓科學家感興趣的是，導致這種疾病的基因突變與他們不久前在導致其他疾病的基因中看到的相同。它是壹種分子折疊反應，壹個短基因異常延伸，不斷重復。研究人員表示，在這種突變可以作為預測疾病的準確方法之前，還需要做大量的工作。致病基因的發現並不意味著找到了治療這種疾病的方法。但是這壹發現為亨廷頓舞蹈癥之謎提供了壹個實質性的答案。這項研究成果發表在《細胞》雜誌上，其成果令人信服，因為它的發現者是亨廷頓舞蹈癥聯合研究組。這是壹次難得的持續科學合作。參與研究的6個實驗室分別位於美國、英格蘭和威爾士，這些實驗室分享各自的研究數據和想法。各地的生物學家，甚至是與這個聯合研究小組競爭過的生物學家，都不能不對這個發現感到高興和由衷的欣慰。“這是壹件大事。我很難相信這麽多年後它真的成功了。這是壹個非常重要且意義重大的發現。”舊金山加利福尼亞大學的裏克·米爾斯博士說。他還試圖分離出這種基因。休斯敦貝勒醫學院的分子遺傳學家大衛·l·納爾遜博士說:“這簡直太棒了。人們壹直想知道為什麽找不到這個基因。現在過了這麽久終於找到了。對此我感到欣慰和激動。”納爾遜博士壹直在研究壹種叫做脆性X綜合征的精神疾病，這種疾病也是由類似的基因異常擴展引起的。南希·S·韋克斯勒(Nancy S Wexler)在紐約哥倫比亞大學和加州聖莫尼卡的遺傳疾病基金會工作，多年來壹直在努力維持這個跨國研究小組。她還多次訪問委內瑞拉的村莊，那裏的許多村民患有亨廷頓舞蹈癥。當合作團隊分離出基因時，她剛剛離開那裏去南非進行調查。她說:“我驚呆了，就像撞墻壹樣，然後欣喜若狂，壹直走來走去。”韋克斯勒博士的母親死於亨廷頓舞蹈癥，她遺傳的幾率是50%。雖然有壹種檢查方法可以提前10年準確診斷出壹個人是否患有該病，但Wexler從未談及自己是否接受過檢查。下壹步的研究是試圖確定亨廷頓基因拷貝導致的蛋白質對人體的影響，以及為什麽這種基因的突變會產生如此嚴重的後果。"據我們所知，這種蛋白質不同於任何已知的物種."密歇根大學的弗朗西斯·s·柯林斯博士說。他也參與了這壹國際合作。這種心理疾病在人的嬰兒期和青春期就開始出現，但癥狀並不明顯。到了成年期，各種癥狀會壹起出現:行為障礙，身體各部分的不自主運動，精神混亂，神經衰弱，甚至死亡。亨廷頓舞蹈癥患者走路不穩，說話含糊不清，常被誤認為醉酒。研究人員懷疑塞勒姆的壹些女巫曾經患有這種疾病。這種疾病是由於大腦神經節中維持生命基本活動的神經大量死亡造成的，這個區域正在控制人的行動和認知。這種疾病雖然罕見，但卻成為大眾關註的焦點，部分原因在於這種基因研究的開放性。10年前，美國馬薩諸塞州公立醫院的詹姆斯·p·科斯勒博士，同時也是國際合作小組的負責人，發現了亨廷頓符號——壹種可以顯示亨廷頓基因大概位置的DNA。人體細胞有23對染色體，位於4號染色體的上部。戈斯勒博士和他的合作夥伴推測，找到SIj的基因會很容易，但事實上，科學家們已經奮鬥了多年才成功，就像找到導致細胞纖維化、肌營養不良和神經纖維瘤的基因壹樣。由於亨廷頓遺傳模式的特殊性和染色體尖端研究的復雜性，科學家不斷被引入歧途。在染色體尖端，基因密度高，基因重組或染色體交換現象多，難以深入研究。科學家表示，亨廷頓基因的研究標誌著尋找單壹基因進行治療的時代的結束。從現在開始，生物學家打算集中精力進行人類基因組計劃，共同列出100000個關於人類的基因。最後，科學家發現了壹種不穩定的受危險膨脹控制的基因，就像他們在脆性X綜合征和其他兩種遺傳性精神疾病中看到的壹樣。在亨廷頓基因中，變異會影響基因內的三聯體，用化學CAG表示。對於正常人來說，這個基因包含11到30個這樣的三胞胎，但是在亨廷頓舞蹈癥患者中有35到100甚至更多。這種分子組成的間歇性會擾亂基因制造的蛋白質的功能，或者產生不完整和功能障礙的蛋白質。無論如何，不好的結果就是腦細胞的死亡。通過對75個亨廷頓舞蹈癥家族的檢查，研究人員發現，每個患有亨廷頓舞蹈癥的患者都有不尋常的三聯體擴增。他們正在進壹步證實，生活中過多三胞胎的增加會使人成為這種疾病的受害者。如果這種國際合作繼續下去，研究人員可以診斷人們是否會得不治之癥，以及這種疾病何時會發作。科林博士表示，這壹發現將最大限度地增加人類對基因的了解。亨廷頓氏病是壹種遺傳性神經退行性疾病。主要原因是患者第四條染色體上的亨廷頓基因發生突變，產生了突變的蛋白質，蛋白質逐漸在細胞內聚集形成大分子團。科學家將這些不溶於水的分子群稱為“包涵體”。壹般患者在中年發病，逐漸喪失說話、行動、思考和吞咽的能力。病情會持續發展大約15到20年，直到最後死亡，並最終導致患者死亡。這種病的遺傳概率是50%。本文主要介紹自2002年以來報道的亨廷頓病的發病機制和潛在的治療方法。1.美國研究人員在2002年發現了治療亨廷頓舞蹈癥的新線索。他們在實驗鼠身上發現，壹種膽汁酸可以有效降低這種疾病對腦神經細胞造成的損害。明尼蘇達大學的基恩等人在《美國國家科學院院刊》上介紹，在實驗中，他們選擇了壹組帶有亨廷頓舞蹈癥致病基因並表現出癥狀的患病小鼠，與壹組健康小鼠進行對比試驗。研究人員首先給壹半的患病小鼠註射牛磺膽酸(TUDCA)，然後讓註射了這種膽汁酸的患病小鼠、沒有接受註射的患病小鼠和正常實驗小鼠分別參與迷宮行走測試。結果顯示，註射膽汁酸的患病小鼠的能力比未註射膽汁酸的小鼠強壹半，與健康小鼠幾乎沒有差別。腦部檢查還發現，註射膽汁酸的病鼠腦細胞死亡數量明顯少於未接受註射的病鼠。目前，亨廷頓舞蹈癥沒有有效的治療方法，但可以在出生前檢測出胎兒是否攜帶致病的突變基因。如果未來的研究能夠證明膽汁酸療法同樣適用於人體，能夠防止患者年輕時腦神經細胞死亡，將有可能實現亨廷頓舞蹈癥的終身防治。但目前離這個目標還很遠，在開始人體臨床試驗之前還需要大量的研究工作。2.美國科學家發現剛果紅可以治療亨廷頓舞蹈癥。美國哈佛醫學院的科學家在2003年6月5438+10月23日出版的《自然》雜誌上報告說，醫學實驗中常用的染料剛果紅可以防止大腦中壹些異常的蛋白質堆積，從而預防亨廷頓舞蹈癥。剛果紅是醫學實驗中常見的細胞標記染料。當研究人員檢查亨廷頓舞蹈癥患者的大腦切片時，他們通常用剛果紅染色。剛果紅能粘附異常蛋白，清晰顯示蛋白塊的聚集區域。哈佛醫學院科學家進行的腦細胞組織培養實驗表明，剛果紅染料不僅可以附著在異常的蛋白質塊上，還可以減緩蛋白質的積累過程，經剛果紅處理的腦細胞不易死亡。有亨廷頓舞蹈癥基因的實驗鼠在接受剛果紅染料註射後，神經功能障礙也較少。這壹發現為亨廷頓舞蹈癥的治療提供了新的思路，但在這種方法應用於臨床之前，還需要進壹步的研究和改進。剛果紅還被用於標記阿爾茨海默病和克羅伊茨費爾特-雅各布病等腦部疾病中的異常蛋白質，因此它也可能有助於預防和治療這些疾病。3.亨廷頓舞蹈癥是壹種與治療亨廷頓舞蹈癥有關的關鍵蛋白質，是由壹種突變的亨廷頓基因引起的，這種基因可以有許多拷貝的蛋白質(稱為谷氨酰胺)。正常的亨廷頓蛋白含有10-25谷氨酰胺序列。然而，如果谷氨酰胺序列超過36個，蛋白質的形狀就會發生變化，並在神經元中形成壹個大簇。這會殺死大腦紋狀體中的這些細胞，從而導致獨特的協調性喪失和癡呆。亨廷頓蛋白組通過“綁架”其他蛋白細胞導致細胞紊亂。根據2003年的壹份報告，由巴爾的摩的約翰·霍普金斯大學的克裏斯托弗·羅斯和特德·道森領導的兩個研究小組發現了被稱為CBP的蛋白質易受攻擊的原因。這種蛋白質對於傳遞幫助神經細胞存活的信號至關重要，亨廷頓舞蹈癥的治療終於有了壹線希望。研究人員認為，CBP像亨廷頓蛋白壹樣，也包含壹個短的多聚谷氨酰胺序列。這些序列相互吸引，使得亨廷頓蛋白抓住CBP。為了證明這壹點，研究小組創造了壹種可剪切的多聚谷氨酰胺片段形式的CBP。當研究小組創造出可剪切的多聚谷氨酰胺片段形式的CBP時。當研究人員將其添加到培養的腦細胞(含有缺陷的亨廷頓蛋白)中時，改變的CBP可以逃脫病理蛋白組的控制，細胞可以存活。羅斯認為，這可以基本上完全停止亨廷頓蛋白的毒性。研究小組需要證明這種方法可以在活體大腦中工作，而不僅僅是在細胞培養中。貝茨認為，如果這種方法真的能達到這種效果，那麽很有可能研究人員會首先研發出治療亨廷頓舞蹈癥的藥物。結合多聚丁基序列，阻止亨廷頓蛋白捕捉CBP分子，可以阻止疾病癥狀的發生。羅斯認為這是壹個非常可行和實用的方法。另壹個關鍵發現是，由CBP控制的基因在病理細胞中被關閉。這與之前的壹些研究結果是壹致的，即亨廷頓舞蹈癥最早的征兆之壹是正常基因調控活性的喪失。當研究人員讓受感染的細胞產生額外的CBP時，盡管形成了菌落，這些細胞仍能存活。提高CBP水平可能是克服這種疾病的另壹種方法。羅斯懷疑亨廷頓蛋白質組“綁架”了其他蛋白質，也可能在其他大腦退行性疾病(如帕金森病)中發揮作用。美國研究人員認為，治療亨廷頓舞蹈癥的分子線索的發現，可能使開發保護大腦的藥物成為可能。倫敦蓋伊、國王和聖托巴斯醫學院的神經遺傳學家吉莉安·貝茨認為，這確實是壹項重要的研究成果。這項研究揭示了亨廷頓舞蹈癥相關缺陷蛋白如何殺死腦細胞的機制，也找到了有效的藥物靶點。4.亨廷頓舞蹈癥可能不完全取決於遺傳因素2004年4月，墨西哥國立自治大學細胞生理學研究所，Massieu？特裏高德和其他三位科學家研究了亨廷頓舞蹈癥的病因，並發表了相關文章。文章報道稱，亨廷頓舞蹈癥可能不完全取決於遺傳因素，也可能與大腦中的有毒蛋白質有關。傳統理論認為亨廷頓病是壹種由強遺傳因素引起的神經退行性疾病，但其認知功能下降在腦內的病理機制尚未完全明了。特裏高德領導的研究小組用感染了亨廷頓舞蹈癥的小鼠模型進行了實驗。他們給小鼠餵食壹種破壞線粒體的黴素，發現少量谷氨酸在亨廷頓蛋白上積累，使腦神經細胞內毒素水平不斷升高，導致腦神經細胞功能障礙，數量減少，直至神經細胞全部死亡。當研究小組檢查該病患者的大腦切片時，還發現亨廷頓蛋白含有折疊核苷酸，這種折疊核苷酸會使腦溝回中的神經細胞重量減少至少30%。因此，他們認為造成這種異常的“罪魁禍首”很可能是有毒蛋白質。有毒蛋白質通常存在於大腦和其他組織中。它是壹種不依賴任何遺傳物質就能復制、增殖並導致致命感染的物質。其異常積聚形式可使腦組織海綿化，導致腦萎縮，發展為癡呆甚至死亡。墨西哥衛生部神經學家阿斯特·樸正蘇？拉斯姆森還表示，臨床上壹些患者並沒有亨廷頓舞蹈癥家族史，這表明這種疾病可能不完全取決於遺傳因素。5.“包涵體”研究取得新成果當病人生病時，體內會產生帶有變異的亨廷頓蛋白。蛋白質在細胞內逐漸聚集形成大分子團，這些不溶於水的分子團被稱為“包涵體”。業內主流認為，包涵體破壞神經元，是亨廷頓病的生化指標之壹，因為患者腦細胞中有很多包涵體，而健康人的腦細胞中沒有。然而，壹些研究者認為包涵體是壹種自我保護機制，康奈爾大學威爾醫學院美籍華人助理教授李是這壹觀點的堅定支持者。他利用基因庫技術、乳糖操縱子技術、小鼠腦切片的熒光顯微鏡觀察，在他的實驗中證明包涵體是壹種自我保護機制。為了找出包涵體的真正功能，美國加州大學的科學家發明了壹種方法，在患有亨廷頓舞蹈癥的實驗鼠身上觀察神經元的形成、發育和死亡。這個有趣的實驗是以2004年6月5438+10月65438+4月的《自然》雜誌封面文章的形式介紹的。通過轉基因技術，科學家們培育出了具有huntingbutyl突變的實驗鼠。隨後，他們將轉基因小鼠大腦中的大量神經元轉移到培養基中，並對其進行觀察。實驗結果表明，神經元中亨廷頓蛋白突變越多，細胞越容易死亡。包涵體越多，細胞壽命越長。研究人員得出結論，突變蛋白的聚集可能是疾病加重的原因；但突變蛋白足夠大，可以形成包涵體，這可能是神經系統抵抗疾病的信號，也是壹種自我保護的機制。此外，科學家還指出，神經元在大腦中對包涵體的反應可能與在培養基中不同。而實驗小鼠的神經元是目前最能反映亨廷頓舞蹈癥細胞活性的模型。這項實驗不僅改變了科學家對包涵體的認識，還可能改變亨廷頓舞蹈癥的治療方法。目前，許多制藥商正在開發防止突變亨廷頓蛋白聚集成包涵體的藥物。從這項最新研究推斷，這些藥物不僅不會遏制疾病，反而會加速疾病的發展。醫生還沒有找到治療亨廷頓舞蹈癥的有效方法。隨著病情的加重，患者可能在10到25年內死亡。6.美籍華人科學家楊向東的新發現2005年9月，著名的《神經元》雜誌發表了美國洛杉機神經科學研究所助理教授楊向東的壹篇文章。他的研究發現，腦細胞之間的相互作用會導致腦神經死亡，從而導致無法控制手腳的亨廷頓舞蹈癥。他認為這種疾病是由腦細胞死亡引起的。如果我們能了解腦細胞死亡的原因，我們就能找到治療方法。他設計了壹種將突變的人腦基因植入小鼠大腦的動物模型，獲得了具有嚴重亨廷頓舞蹈癥癥狀的小鼠，從而在壹定條件下證實了他的觀點。7.RNAi幹擾法降低亨廷頓氏小鼠HD蛋白水平。在2005年的網絡版中，美國著名雜誌《美國國家科學院院刊》發表了壹篇報道，稱美國愛荷華大學的醫學研究人員利用RNAi幹擾方法降低了小鼠的HD蛋白水平，並提到這項研究有效改善了小鼠HD引起的相關運動和神經異常癥狀。研究人員將攜帶RNA幹擾分子遺傳信號的病毒註射到HD小鼠模型的大腦中，這只小鼠的典型亨廷頓癥狀明顯減輕。8.腦細胞移植可以幫助亨廷頓舞蹈癥患者延長生命。法國壹位醫學家在2006年初發表研究報告稱，醫學界壹直有爭議的腦細胞移植可以緩解腦病患者的病情，尤其是亨廷頓舞蹈癥患者。20世紀90年代末，法國巴黎Henri Mondor醫院的研究人員對5名亨廷頓舞蹈癥患者進行了腦細胞移植，其中3名患者在手術後的6年中保持了非常穩定的狀態。巴索拉維博士在最新壹期《柳葉刀》雜誌上報告說，腦細胞移植給這三名患者帶來了壹段時間的“改善和穩定”，但在此之後，大腦中壹些與運動控制相關的功能開始退化，這被醫生稱為“二次退化”。巴索列維說，這種治療“不是永久治愈”，但會為患者爭取更多時間。